甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学

甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学上海第二医科大学附属仁济医院杭燕南2000年11月2日FDA批准了该药的新适应证为外科手术、术后镇痛和分娩镇痛罗哌卡因脂溶性较低，其药理学特点为心脏毒性低，感觉阻滞与运动阻滞分离明显，具有外周血管收缩作用概述罗哌卡因对映体结构NCH3CH3HCONHC3H7S-罗哌卡因NC3H7HOCHNCH3CH3R-罗哌卡因罗哌卡因结构CH3SO3H局麻药体外阻滞强度和理化特性局麻药相对阻滞强度pKa疏水性起效时间酯类普鲁卡因18.9100快氯普鲁卡因39.1810快丁卡因88.45822慢酰胺类利多卡因27.8366快甲哌卡因1.57.7130快丙胺卡因1.88.0129快布比卡因88.13420慢依替卡因87.97320慢罗哌卡因88.1－慢左旋布比卡因88.1－慢罗哌卡因具有下列优点：长效作用——作用时间明显长于其它长效局麻药，皮下浸润较同浓度的布比卡因长2～3倍。疗效独特——感觉—运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，更适合于镇痛。可控性强——麻醉效果呈剂量依赖性，感觉与运动阻滞程度是可预测和可控制的。毒副作用低微——极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。罗哌卡因全身反应约2千万病人应用罗哌卡因其中累积发生率为：8例/百万(April2002)心血管反应发生率为：6.1例/百万中枢神经毒性低，过量复苏成功率高Feldmanetal,1991Feldmanetal,1991CNSCNS毒性毒性--成功的复苏成功的复苏狗狗大于惊厥剂量后狗的大于惊厥剂量后狗的成功复苏％成功复苏％100100808060604040202000布比卡因布比卡因耐乐品耐乐品布比卡因布比卡因8.68.6mg/kgmg/kg(n=6)(n=6)耐乐品耐乐品9.89.8mg/kgmg/kg(n=6)(n=6)心脏毒性相同浓度下，心脏毒性利多卡因罗哌卡因布比卡因。McClellan发现健康志愿者所能耐受的最大血药浓度：罗哌卡因0.56mg/L,布比卡因0.3mg/L。(Drugs.2000Nov:60(5):1065-93)心肌单次收缩弹性研究表明：局麻药克分子心肌抑制效能比率为：布比卡因：左旋布比：罗哌卡因2.1：2.2：1心衰复苏后，血浆未结合浓度为:布比卡因5.7左旋布比卡因9.4罗哌卡因19.8μg/ml复苏后高血浆浓度提示罗哌卡因有更宽的安全阈值。狗实验静脉注射致心衰，相同复苏规程，不成功的复苏百分率分别为：布比卡因50%左旋布比卡因30%罗哌卡因10%罗哌卡因适应证：1.局部麻醉5.局部静脉麻醉2.硬膜外阻滞6.术后镇痛3.外周神经阻滞7.产科麻醉4.蜘网膜下腔阻滞8.分娩镇痛最早由瑞典Astra(阿斯特拉)制药公司创制开发盐酸罗哌卡因注射液，商品名：Naropin（耐乐品）。现安徽振星威尔曼制药有限公司研制开发了罗哌卡因的新盐-甲磺酸罗哌卡因(威赛因)甲磺酸和盐酸均属强酸，经研究发现甲磺酸与罗哌卡因形成的盐的离解常数及比旋度与罗哌卡因盐酸盐相近，且甲磺酸属有机胺盐类药物的常用化合物。通过对合成工艺、制剂处方筛选、质量研究、稳定性考察、临床用药品质量标准制订及药理学毒理学等研究，结果表明罗哌卡因的甲磺酸盐与盐酸盐在有效性及安全性上无明显差异。上述研究资料经国家药品监督管理局审查并批准进行甲磺酸罗哌卡因的临床研究（批件号：2003L01052）。为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按《药品注册管理办法》要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的临床试验和人体药代动力学研究。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究二甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究遵从国家药品监督管理局关于新药临床试验和报批相关要求，开展新型局部麻醉药甲磺酸罗哌卡因的临床研究，旨在考察其在下腹部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔盐酸罗哌卡因进行对比性研究。由上海第二医科大学附属仁济医院为临床研究负责单位，上海第二医科大学附属瑞金医院、上海复旦大学附属中山医院为参加单位，开展临床研究试验。研究目的研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照分成两组:对照药(n=72)：7.5mg/ml盐酸罗哌卡因（阿斯利康公司）试验药(n=72)：8.94mg/ml甲磺酸罗哌卡因（安徽振星威尔曼制药有限公司）研究设计研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究对象的选择入选标准选择下腹部手术病人：子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、腹股沟疝修补术、下肢手术。首次接受硬膜外麻醉。ASAⅠ~Ⅱ级年龄18~65岁体重45~80公斤病人签署知情同意书。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究对象的选择排除标准X酰胺类麻醉药有过敏史及其它任何不良反应的病人。X不能完成研究计划的病人，包括语言困难、传染病及其它病史。X酗酒、滥用药物及毒品的病人。X肝功能、肾功能不正常。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究受试药物甲磺酸酸罗哌卡因8.94mg/ml（安徽振星制药有限公司）剂量用法：腰部硬膜外给药，以8.94mg/ml浓度，10～15ml2小时后，追加5-8ml。对照药物盐酸罗哌卡因7.5mg/ml（阿斯特拉公司）用法用量：腰椎硬膜外给药,以7.5mg/ml浓度，10～15ml2小时后，追加5-8ml。给药方法及治疗研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究伦理委员会开展临床试验批件[仁济伦审〔2003〕18号]。知情同意书详细介绍甲磺酸酸罗哌卡因及临床试验情况。获取病人同意，签署知情同意书后进行试验。病人隐私保障病人隐私，所有资料保证不得向无关第三者透露。采用姓名缩写及编制代码得形式在CRFs上进行记录。患者权益保障出现任何不良事件积极处理并跟踪随访，确保病人安全。伦理学研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究药物编盲药品分装盒上贴标签写明随机号，由专门的临床试验药品管理员发放药物盲底制作、编盲由专业统计人员利用随机数字表并进行病例分组和制作盲底盲底中记录了每例病例的随机号、组别、服用药物情况。由专业统计人员会同药监人员在指定场所进行药物编盲工作盲底一式两份，在完成药物编盲后，用厚牛皮纸信封进行封装，封口处盖章并分两处保存。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究应急信件应急信件随临床试验用药送交各临床试验基地专人保存。在病人需要抢救或出现严重不良反应时方允许拆封。为确保试验在盲态下进行，试验结束后检查应急信件的完整性。揭盲规定一次揭盲临床试验结束，盲态核查、数据锁定后，由监督人员查验后拆封揭盲，告知统计分析人员每一随机号的组别（用A、B表示）。统计分析人员出具统计分析报告。统计报告中组别以A、B表示。二次揭盲在各临床研究单位完成研究报告，并在总结会上宣读结果后，由监督人员最终公布A、B所代表的实际药物。药物编盲研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉方法不用术前药,术中使用咪达唑仑0.02mg/kg为镇静剂。入室后建立静脉通路,并连接监测仪。皮肤局麻药用1%利多卡因。用18号穿刺针在腰1～2或腰2～3椎间隙进针，进入硬膜外腔，并插入导管，向头侧置管3cm。2%利多卡因5ml用作硬膜外阻滞的试验剂量。5分钟后确认导管未误插入蛛网膜下腔或静脉内，在5分钟内（速度2.5～5ml/min）注入研究用药10-15ml。注射结束作为研究评价的起点（0分钟），并记录注射研究药物的时间。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究插入硬膜外导管期间，术前常规输入乳酸钠林格液10ml/Kg注药30分钟后准备消毒、手术。当疼痛感觉阻滞达到T10以上开始手术手术开始时静脉注射咪达唑仑0.02mg/kg，术中观察并吸氧评价时点：注药后30分钟内每隔5～10分钟一次，共4次；接下来的1小时内每隔20分钟一次，共3次；此后每隔30分钟一次，直至研究观察终点。研究观察终点：疼痛感觉恢复至病人主诉伤口疼痛而需进行术后镇痛治疗，或Bromage评分完全恢复为0分。注射临床研究药物2小时后，根据麻醉医师判断允许追加，追加剂量为5-8ml。记录追加用药的时间和实际剂量。麻醉方法研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标术前病人情况一般情况：性别、年龄、体重、身高、ASA状态。既往和目前诊断：记录重要的既往及目前诊断，不必记录与研究目的无关的自愈疾病的诊断。检查心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度，肝肾功能也要检查，作为与以后数据比较的基线。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标麻醉效果——感觉阻滞使用2号大头针检查病人疼痛感觉（阻滞上下界）的消失和恢复情况。如果疼痛感觉阻滞不对称，则只记录疼痛感觉阻滞较差或平面较窄一侧的情况。皮肤的脊神经节段支配判如下:乳房乳头T4剑突T6肋缘T8脐T10腹股沟L1第1足趾L5第5足趾S1肛门S5研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标麻醉效果——运动阻滞检查双侧下肢运动阻滞情况。手术期间不检查。手术结束后30分钟重新开始检查，直至检查不出运动阻滞。下肢运动阻滞不对称时，记录运动阻滞较轻的一侧下肢的运动阻滞情况。运动阻滞情况根据以下修正的Bromage评分法确定：0=无运动阻滞（髋、膝、踝、趾关节运动自如）；1=髋关节运动障碍（大腿伸直抬高时自述费力困难，但足根能离开床面，能运动膝、踝、趾关节）；2=髋关节不能运动（大腿伸直抬高时足跟不能离开床面，只能运动膝、踝、趾关节）；3=膝关节不能运动（只能运动踝、趾关节）；4=踝关节不能运动（只能运动趾关节）5=趾关节不能运动。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉效果——生命指征研究评价及观察指标记录围术期的生命体征，并进行评估，有关参数规定如下：低血压是指收缩压≤80mmHg高血压是指收缩压≥180mmHg心动过缓是指心率≤50次/分心动过速是指心率130次/分围术期应维持血液动力学的相对稳定性，血压和心率的变化范围超过术前基础值的±30%亦认为血液动力学相对不稳定。心律失常包括：房早、室早、房颤出现不良事件时的治疗药品包括：阿托品、麻黄素、输血、其它研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉效果——麻醉质量综合评价研究评价及观察指标以疼痛阻滞、运动阻滞为主要评价内容，研究者在术后综合判定麻醉满意程度，分为3级。非常满意：无痛，不需另用止痛药。满意：疼痛轻微可忍受，不需另用止痛药。不满意：疼痛不能忍受，需另用止痛药或全身麻醉药。以肌肉松弛、病人反应为主要评价内容，手术医生在手术结束后综合判断麻醉满意程度，分为3级。非常满意：无腹肌紧张。满意：有腹肌紧张，但可接受。不满意：疼痛不能忍受。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉效果——其它药物记录研究评价及观察指标药物种类：不插管时记录是否应用杜冷丁、芬太尼、氯胺酮或其它。插管全麻时应记录全麻用药，记录药物用量、用时、理由。理由可能包括病情需求、病人需求、手术需求。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究疗效判断标准观察硬膜外麻醉分别记录从硬膜外注射局麻药开始至手术结束感觉阻滞、运动阻滞情况，直至完全恢复。病人、术者、麻醉者的满意程度。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究安全性评价实验室检查记录、比较研究前后患者心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度、肝肾功能。不良事件对不良反应相关症状、发生时间、持续时间、严重程度、因不良事件所做的检查和治疗、不良事件的最终结果、判断不良事件是否与试验用药有关。严重程度以轻、中、重三级评定：轻度：不影响用药，不需治疗；中度：对日常行为偶尔引起轻度干扰，但能坚持用药至疗程结束，停药后不良反应消失。重度：对日常行为引起明确的主要干扰，不能坚持用药。研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究结果研究一甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价——术前病人情况经二次揭盲A组为甲磺酸罗哌卡因，B组为盐酸罗哌卡因。A组完成62例，B组完成64例。子宫肌瘤手术：A组为27例，B组为33例卵巢囊肿手术：A组为6例，B组为5例下肢骨折手术：A组为5例，B组为3例其他下腹部手术：A组为27例，B组为29例术前检查两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏、血压及血氧饱和度无显著性差异(P0