抗菌药物临床应用指导原则与分级管理

北栅医院刘同根+合理使用抗菌药物。+规范医疗机构和医务人员用药行为+前言+病原微生物：细菌、病毒、支原体、衣原体等。细菌性感染最常见。+抗菌药合理应用；治愈并挽救生命。+抗菌药物不合理应用：不良反应，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等。+抗菌药的不合理应用：+1、无指征的预防用药；+2、无指征的治疗用药；+3、抗菌药物品种、剂量的选择错误；+4、给药途经、给药次数及疗程不合理等。++++细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。+抑制蛋白质合成的抗生素有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、四环素、林可霉素等。四环素作用于30S亚基，氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S亚基，氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。+作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。+磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。+喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成。+1、投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE（抗生素的后效应）及时间长短，以及其杀菌作用是否有浓度信赖性。除药效学外，投药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系2、时间依赖性抗菌药物（非浓度依赖，无PAE或很短）：青霉素类和第一、二、三代头孢菌素及氨曲南等，建议投药时缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC（抗生素最低抑制浓度）时间。3、浓度依赖性抗菌药物（有较好的PAE）：氨基糖甙类、喹诺酮类，建议提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。4、介于时间、浓度依赖之间的药物（非浓度依赖，有一定的PAE）：碳青霉烯类、第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、万古霉素，投药方法介于两者之间。血药浓度或感染组织的药物浓度超过细菌MIC的时间（T）是体内杀菌效果的重要预测指标。（不是血峰浓度）50%以上给药间隔时间的血药浓度MIC则达到最大杀菌效应。抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。最佳用药方案——尽可能增大接触时间。抗生素用法不规范包括每次剂量（过大或不足）、间隔时间、给药途径和疗程不恰当（过早停药或感染控制多日而不及时停药）；•给药次数•内容：为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染病原菌，应根据药动力学、药效学相结合的原则给药。•如：青霉素、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。•氟喹诺酮类、氨基糖苷类等一日给药一次。（重症感染者例外）+内容：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后3－4天。（73－96小时）特殊情况，妥善处理。+但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌、结核要较长疗程方能治愈，并防止复发。+抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：+1、有无指征应用抗菌药。+2、选用的品种及给药方案是否正确、合理。首先必须确定引起感染的特殊致病原，一旦确定致病原，即可选用可能覆盖致病菌的敏感抗生素。根据感染部位或临床病症推测致病菌，选用可能敏感抗生素行经验治疗；同时取相应分泌物作细菌培养和药敏试验，根据培养结果改用窄谱抗生素。感冒或上呼吸道感染多为病毒感染，原则上不用抗生素，抗生素对病毒无效，无指征乱用会助长不良反应发生率。氨基糖苷类抗菌谱，适应症主要为G(-)菌感染和与青霉素或万古霉素联合治疗某些G(+)菌感染起协同作用，毒性作用为耳毒性,发生率为5%，经常不可逆，与耳蜗细胞和前庭细胞对药物的摄取和积蓄有关，与细胞和药物接触时间有关。肾毒性庆大霉素较大，发生率达25%，经常较轻，早期发现可恢复，快速滴注可发生神经肌肉接头阻滞，一般不同抗生素不能置同一注射器内应用，应分开注射，同时应考虑有无拮抗作用或配伍禁忌丹毒提示为溶血性链球菌，首选青霉素。抗生素体外试验对某种细菌有良好抗菌活性，若感染部位达不到足够组织浓度则达不到治疗目的。必须选择正确的给药方式和适当的剂量。如氨基糖苷类不作为G(-)菌肺炎的首选药，一代头孢菌素不能治疗肺链球菌脑膜炎。根据药代动力学和药效学，将抗生素分为浓度依赖型抗生素和时间依赖型抗生素。对于浓度依赖型抗生素（如：氨基糖甙类、喹诺酮类和灭滴灵）血药峰值浓度超过MIC8－10倍即可，推荐每日一次或两次给药；时间依赖型抗生素（如-内酰胺类）要求血药浓度高于MIC的时间/给药间隔时间0.4即可，增加药物剂量或给药次数并不一定提高临床效果。+临床医师必须熟悉每种抗生素制剂的不良反应，评估其潜在的利弊，如头孢菌素肾毒性小，但联合氨基糖苷类时会增加肾毒性发生。因人而异，因病而异。具体情况具体分析。经验选择抗生素时常需考虑下列问题：1.年龄（老年、儿童）：不同年龄的患者常见病原菌的种类不同，此外老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择。2.感染部位：不同感染部位病原菌的种类不同。一般来说，膈以上的感染以G+菌为主，膈以下的感染以G-菌为主，皮肤和软组织感染以G+球菌为主。3.并发症：当感染导致休克、呼吸衰竭、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)意识障碍、MOF(多器官功能衰竭)、DIC(弥散性血管内凝血)等严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素。4.妊娠期：应用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉素、磷霉素，避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和喹诺酮类。5.院外感染/院内感染院外感染与院内感染的常见病原菌不一样，以肺炎为例：院外感染以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主，耐药菌的检出率低，院内感染以革兰阴性菌为主，如：大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌等，细菌耐药严重。院内感染还应区分普通病房的感染和ICU的感染。6.合并症（COPD(慢性阻塞性肺病)、糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、怀疑误吸、免疫抑制剂应用者、精神异常、脾切除后、长期酗酒和营养不良）：慢性支气管炎、支气管扩张和COPD患者革兰阴性菌感染的机会要较无肺部疾病患者大，这些患者的下呼吸道可能已经有细菌定居，加之长期应用抗生素，经验性用药就不同于无肺部疾病患者；慢性肾功能不全和慢性肝病患者用药时要考虑药物对肝肾功能的影响；免疫抑制剂应用者，特别是肿瘤化疗致粒细胞缺乏患者，感染常常很严重，混合感染的机率大，常经验选用对绿脓杆菌有强抗菌活性的广谱抗生素。目前联合用药后的作用分为“无关”、“累加”、“协同”、“拮抗”四种抗菌药物分为四大类：1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等；2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类；3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等；4.慢速抑菌剂如磺胺药。1+2→协同，2+3→累加或协同，3+4→累加，1+3→拮抗（3迅速阻断细菌细胞的蛋白质合成，使细菌基本处于静止状态），1+4→累加。各种联合所产生的作用，可因菌种和菌株而异，药物剂量和给药顺序也会影响结果。如1+3的拮抗作用只有在四环素类等的应用先于青霉素，或同时应用时才会出现，若先用青霉素而继以四环素类等，则不会出现这一现象。+抗生素给药间隔尚需考虑有无抗生素后效应（PAE）。+抗生素的后效应（PAE）指在体外抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基甙类、喹诺酮类药物对革兰阴性菌有较满意的PAE。碳青霉烯类药物及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE，而青霉素类药物及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有PAE。+抗菌药物的局部应用宜尽量避免：局部应用很少被吸收，不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导到耐药菌产生。+应用局部原则：全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度可加用局部给药作为辅助治疗。+中枢神经系统感染时某些药物可以鞘内注射。+厚壁性脓肿可注入抗生素及眼科感染的局部用药。+某些皮肤表层及口腔、阴道等粘膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用。+局部用药应选用刺激性小、不易吸收、不易耐药性、不易过敏的药物。应避免将主要供应全身应用的品种作局部用药。+如：青霉素、头孢菌素易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。+抗菌药物作用性质：+一类：繁殖期杀菌药（青霉类、头孢菌素）+二类：静止期杀菌药（氨基苷、多粘菌素）对静止及繁殖药均有杀灭作用。+三类：快效抑菌药（四环素、氯霉素及大环内酯类抗生素）+四类：慢效抑菌药（磺胺，氯霉素）+一、内科及儿科预防用药。+不宜常规预防性应用抗菌药物：+1、病毒性疾病（普通感冒、麻疹、水痘）+2、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。+外科手术预防用药目的：预防手术切口感染，以及清洁——污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身感染。+外科手术预防用药基本原则：根据手术有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。+1、清洁手术：无菌部位，局部无炎症和损伤、不涉及肠道、泌尿等。+仅在下列情况：1、手术范围大、时间长、污染机会增加。2、涉及重要脏器：如头颅、心脏、眼内等。3、异物植入。4、高龄或免疫缺陷等高危人群。+2、清洁——污染手术：上呼吸道、消化道、泌尿生殖手术。或开放性骨折。+3、污染手术：胃肠道、尿路、胆道体液溢出或开放创伤引起污染。须预防用药。+外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：+术后切口感染：金黄色葡萄球菌。+手术部位：如结肠、直肠、尿路（大肠埃希菌）+给药方法：清洁手术：术前0.5－2小时给药或麻醉前给药。手术时间超过3小时或失血量大（1500ml）可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时应包括整个手术过程和手术结束后4小时。总的用药不超过24小时。个别情况可延长至48小时。手术时间短（2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。+清洁——污染手术也是24小时，必要时48小时。+污染手术可根据情况酌量延长。+1、肾功能减退患者抗菌药物的应用。+基本原则：尽量避免使用肾毒性抗菌物，确有应用指征时，须调整给药。+根据感染的程度、病原菌种类及药敏试验等选用无肾毒性或毒性低抗菌药物。+根据肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途经调整给药剂量。+1、主要由肝、胆排泄或肝胆、肾同时排泄的药物可维持原治疗量或剂量略减。+2、主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或有轻度肾毒性。可应用，剂量需适当调整。+3、有肾毒性应避免使用。如一定要用，测血药浓度。+1、主要由肝脏清除的药物，本身无毒性，可应用，必要时减量。如大环内酯类+2、药物主要经肝脏代谢并有毒性。应避免使用（四环素类）+3、药物同时经肝、肾排出，并同时肝肾功能都减退。但药物本身毒性不大。须减量。（青霉素类、头孢类）+4、主要经肾排出，肝功能减退不须调整。+1、老年人肾功能呈生理性减退，应根据轻度肾功能减退性情况用药。可用正常量的2／3－1／2（经肾排出的药物）。+2、老年患者宜选用毒性低并具有杀菌药物。如青、头孢等物为常用药。1、新生儿期肝、肾功能未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏。肾清除功能差，因此新生儿应避免应用肾毒性药物。如氨基糖苷类、万古、以及经肝脏代谢药物。2、新生儿期避免或禁用可能发生严重不良反应的药物。如：四环素、喹、磺胺类。+可用口服不用注射+可以单用不用联合+避免同一类药物多种联合+避免同一类药物之间换药+避免无指征地使用高档抗生素+总体控制抗生素用量+抗菌药物治疗1.目标治疗2.经验治疗+不是凭个人经验–不是凭推销商的介绍–不是单纯的用药习惯–更不是个人偏好1.临床不可避免2.应