高危肾癌切除术后治疗方法探讨(叶烈夫)

高危肾癌切除术后治疗方法探讨福建省立医院泌尿外科叶烈夫第一部分肾癌术后辅助治疗的必要性RCC治疗概况JOHNS.LAM,etal.BJUINTERNATIONAL2005;96,483–488.致死率最高（mostlethal）的泌尿系统肿瘤（死亡率10万人/年）局限性或局部晚期占70%（可手术治疗）远处转移患者的预后•发生转移的患者1年生存率为50%,5年生存率为0%~10%,10年生存率为0%~5%。•晚期肾癌5年生存率从7.3%（1992-1995）提高到11.1%（2002-2008）。———SEERRCC术后预后的预测因素解剖学•肿瘤大小•肾周脂肪累及•肾上腺累及•远处转移•静脉癌栓•淋巴结受累组织学•Fuhrman分级•肉瘤样改变•微血管侵犯•肿瘤组织学坏死•集合系统累及•亚型？临床•体能状态•局部症状•恶病质相关症状•血小板增多•LDH•CaShuchBM,etal.SeminOncol.2006;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益分子水平•CAIX，VEGF•Ki-67，P53•Survivin、PTEN•Vimentin•EphA2局限性和局部进展性肾癌多因素预后评分系统•单个因素进行预后评估的可靠性及准确性偏低，将肾癌预后相关的多因素综合分析可明显提高预测的准确性，结合分子标志物的预后分析系统是肾癌预后分析的发展趋势。•目前，主要多因素预后评分系统包括：1.UISS评分系统（UCLA）2.SSIGN评分系统（MayoClinic）3.Kattan评分系统（MSKCC）4.Karakiewicz评分系统（Europe）UCLA整合分期系统（UISS）AmnonZisman,etal.JClinOncol2001;19:1649-1657.风险UISS1997TNM分期Fuhrman分级ECOGPS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2≥189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III1≥1高危IIIIII2，4≥166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-3≥1VIV4≥19%0SSIGN评分系统StageSizeGradeandNecrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104肿瘤大小(cm)10≥1002Fuhrman分级12340013坏死无有01IgorFrank,etal.TheJournalOfUrology.2002;168,2395–2400.RCC根治术后无转移生存时间评分0–2评分3–5评分≥6100806040200无转移生存012345678910低危中危高危至转移或末次随访时间（年）肾癌术后转移发生率RiskgroupYear1Year3Year5Year10Low0.52.12.97.5Intermediate9.620.226.235.7High42.362.968.876.4•多因素预后预测模型准确性仍有限。•NCCN、EAU并未将Kattan、UISS、SSIGN及Karakiewicz评分系统作为常规推荐。•但均指出，这些预测模型有助于筛选入组肾癌辅助治疗相关临床试验的患者。辅助治疗-YESorNO？*1类†用于选择性患者‡用于细胞因子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类¶2B类§3类未经特别说明，均为2A类NCCN=NationalComprehensiveCancerNetwork一线治疗临床试验或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治疗或大剂量IL-2†肾切除术+转移灶切除或减瘤切除术(如不能切除,行一线系统治疗)复发I/II/III期手术切除后续治疗临床试验（首选）或索拉非尼或舒尼替尼‡或IFNα¶或大剂量IL-2¶或低剂量IL-2±IFN§和最佳支持治疗IV期(转移性)NCCN肾癌临床实践指南观察或考虑参加辅助治疗临床试验小结肾癌严重危害人类，发病率仍在快速增长手术是首选的治疗方法，但术后复发和转移是影响治疗效果的主要问题迫切需要寻找有效的术后辅助治疗手段，提高肾癌的整体治疗效果第二部分靶向药物作用机理及疗效WilhelmSM,etal.MolCancerTher2008;7:3129–40同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：Raf/MEK/ERK信号通路的多靶点多激酶抑制剂索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究纳入标准组织学/细胞学确诊为不可切除和/或转移性RCC组织类型为透明细胞型可测量病灶过去8个月里有一次全身治疗失败ECOGPS0或1器官功能良好无脑转移MSKCC评分为低/中等风险多吉美400mgbidn=451安慰剂n=452TARGET研究1中位PFS中位OS24周17.8月12周14.3月p0.000001p=0.0287随机化（1:1）N=9032005年12月美国FDA批准多吉美用于晚期RCC治疗22006年11月中国SFDA批准多吉美用于晚期RCC治疗截止目前，多吉美已在全球80多个国家成功用于RCC的治疗EscudierB,etal.NENGLJMED.2007;356(2):125-134.KaneRC,etal.ClinCancerRes.2006Dec15;12(24):7271-8无进展生存时间56484032241680无进展生存率1.0.9.8.7.6.5.4.3中位PFS：11.7月无疾病进展生存率入组时间（周）生存时间（周）120112104968880726456484032241680生存率1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0中位OS:24月总生存率生存时间（周）索拉非尼中国晚期肾癌IIT研究共入组62例mRCC,92%为二线或二线以上可评价病例57例ORR:21%,CR:1.75%索拉非尼治疗mRCC:上海的数据*.ZhangH,etal.EfficacyofsorafenibonmetastaticrenalcellcarcinomainAsianpatients:resultsfromamulticenterstudy.BMCCancer.2009Jul21;9:249.病理确诊为Ⅳ期肾细胞癌，n=98总体有效率：24.5％疾病控制率：87.8％中位PFS：15月中位OS未达到主要疗效指标IIT中国(n=57)上海数据(n=98)TARGETs(n=451)CR1.75%1%1%PR19.30%23.5%10%RR21.05%24.5%11%临床获益率84.21%87.8%84%中位PFS11.7月15月5.5月中位OS24月未达到17.8月小结靶向治疗做为一种全新的治疗方式，极大的改善了晚期肾癌的治疗效果靶向药物同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，临床研究证实能显著延长晚期肾癌患者生存时间第三部分肾癌辅助治疗研究探索RCC辅助治疗方案的选择化疗靶向治疗激素治疗放疗免疫治疗RCC术后激素辅助治疗RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究RCC（M0）根治术后n=136治疗组醋酸甲羟孕酮500mg3次/周1年对照组观察随访随访研究结果：•复发率：32.7%vs.33.9%p=NS•不良反应：治疗组有56.9%发生不良反应，其中3例因严重不良反应停药•RCC复发与激素受体无关，与治疗方案无关•治疗组的不良反应发生率显著升高•类固醇激素不推荐作为RCC辅助治疗PizzocaroG,etal.JUrol.1987Dec;138(6):1379-81.RCC术后辅助放疗作者研究时间研究类型分组放疗指征随访时间Ulutinetal1986-1999回顾性单纯手术组（n=14）辅助放疗组（n=26）切缘+125月NCICairostudy1989-1997回顾性单纯手术组（n=58）辅助放疗组（n=78）切缘+，淋巴结+，肉瘤样RCC24月Makarewiczetal1985-1996回顾性单纯手术组（n=72）辅助放疗组（n=114）切缘+，淋巴结+60月Kaoetal1975-1989回顾性单纯手术组（n=12）辅助放疗组（n=12）切缘+，下腔静脉+，肾静脉+54月Steinetal1977-1988回顾性单纯手术组（n=71）辅助放疗组（n=56）切缘+，淋巴结+60月Finney1968-1973前瞻性单纯手术组（n=48）辅助放疗组（n=52）切缘+，下腔静脉+60月Kjaeretal1984前瞻性单纯手术组（n=33）辅助放疗组（n=32）切缘+，淋巴结+，下腔静脉+96月M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.辅助放疗——局部控制获益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.辅助放疗——总体生存率无获益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.RCC术后辅助放疗尚存争议70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT)可显著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病灶者鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）作者文献出处n患者特征治疗分组DFSOSClarketalJClinOncol200368LA:T3b-4或N1-3,M1高剂量IL-2治疗组对照组中位DFS19.5月36月3yOS80%86%MajhailetalClinGenitourinCancer200641TNMIII/IV低剂量IL-2治疗组中位DFS1.4年3yOS70%Pizzo-caroetalJClinOncol2001247RobsonstageII/IIIIFNα-2b治疗组对照组5yDFS56.7%67.1%5yOS66.0%66.5%Atzpo-dienetalBrJCancer2005205T3b/cN0,T4N0;N+IFN-α2a;IL-2;5-FU治疗组对照组5yDFS42%49%5yOS58%76%MessingetalJClinOncol2003283pT3-4aand/orN+IFNα-NL治疗组对照组中位DFS2.2年3.6年5yOS51%62%治疗组79例术后予常规处理加干扰素进行辅助治疗：干扰素Α300万-600万U/次，皮下注射，TIW共9-12月；对照组97例患者术后行常规处理治疗组患者的PFS和OS均短于对照组，治疗组复发率高于对照组高危局限进展性肾透明细胞癌术后应用干扰素辅助治疗不能预防术后肿瘤复发及进展RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）作者文献出处n患者特征治疗用药PFSOSWoodetalLancet2008728cT1b–T4N0M0,或cTanyN1-2M0自体肿瘤细胞衍生热休克蛋白(HSPPC-96)复发率(1.9y)治疗组37.7%对照组39.8%NRJochametalLancet2004379pT2-3bpN0-3M0RCC自体肿瘤疫苗(Reniale)5yPFS治疗组77.4%对照组67.8%p=0.0204*—Ch.DoehnetalFoliaBiologica2003240pT2-3bN0-3M0RCC自体肿瘤疫苗3yPFS治疗组84.7%对照组80.9%—GalligionietalCancer1996120TNMI-II/III自体肿瘤疫苗+卡介苗5yPFS治疗组63%对照组72%5yOS治疗组69%对照组78%RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院）时间：1993.8-1996.12纳入患者：990患者特征：pT2-3,pNx-2,M0RCC（TNM分期第4版）随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）MatthiasMay,etal.Can