第05章医药与中间体

第五章医药与中间体医药按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等5.1概述脑白金（Melatonine)NCH2CH2NHAcMeOH感冒药物快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺主要成份为对乙酰氨基酚OHNHOCH3对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热作用白加黑成份:每片含日用片夜用片对乙酰氨基酚325mg325mg盐酸伪麻黄碱30mg30mg无水氢溴酸右美沙芬15mg15mg盐酸苯海拉明-25mg解热镇痛止咳药盐酸伪麻黄碱，具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血、减轻鼻塞症状。日用片在治疗感冒中既可减轻上呼吸道粘膜充血，有明显消除鼻塞、流涕、眼鼻搔痒、喷嚏、流泪等感冒的前期症状；又可治疗由于感冒引起头痛、发烧、咳嗽。盐酸苯海拉明为抗组胺药，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症。无水氢溴酸右美沙芬为很好的镇咳药物HNHCH3CH3HOHCH3NHHCH3OHH伪麻黄碱(1S,2S)(1R,2R)ONCH3CH3.HCl盐酸苯海拉明HNCH3MeO.HBr氢溴酸右美沙芬N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐，能有镇静，防晕动，止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。抗过敏药物N-甲基-3-甲氧基吗啡烃，有镇痛作用，但没有吗啡的成瘾性和吗啡样的其它副作用。OSHHNH2NHOONOOH阿莫西林非麻醉性的消炎镇痛药—(S)-酮咯酸NCOOHHONNOOCOOC2H5HCH3利尿药：(S)-(-)-依托唑啉HCF3CH3CH2NH减肥药—(S)-(+)-氟苯丙胺HNOClHCl氯胺酮(K粉)OONHHCl摇头丸NHOOHOOOHHNOO二乙酰吗啡（海洛因）一.药物的基本知识1.药物效应动力学又称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。2.受体理论从分子水平阐明病理生理过程的现象，解释药物的药理作用，作用机制，药物的分子结构与效应之间关系的一种基本理论。(1)受体具有识别特异性配基(药物)的能力，其识别的基础是二者在化学结构和空间结构的互补。(2)配基与受体结合后方可引发生物效应，其结合具有特异性，饱和性和可逆性的特点。(3)与受体结合的配基，其生物效应可分为激动剂和拮抗剂。★受体理论的基本特征可归纳为：简称药动学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。3.药物代谢动力学二.药物结构和药理活性1.非特异性结构药物2.特异性结构药物该类药物的药性与药物的化学结构关系不大，主要与药物的物理化学性质如溶解度、解离度、表面张力有关。也称为结构特异性药物，药物的生理活性与其化学结构密切相关。药效团•具有相同的化学结构部分的药物，具有相同的药理作用。•化学结构不同的药物，它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用三.药物发展简史（1）《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿。常山截疟等。（2）《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。《新修本草》比西方最早的纽伦堡药典还早883年。（3）《本草纲目》是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了祖国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄；拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。（4）德国Serturner（1804）从阿片中提出吗啡，用狗实验证明有镇痛作用。（5）法国Magendi（1819）和Bernald（1856），用青蛙做的经典实验，分别确定了士的宁作用于脊髓，筒箭毒碱作用于神经肌肉接头，阐明了它们的药理特点，为药理学的发展提供了可靠的实验方法。（6）在此基础上，德国Buchheim及其Schmiedberg（1832～1921）创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献。（7）本世纪初，德国Ehrich（1909）发现胂凡纳明（606）能治疗锥虫病和梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病。（8）德国Domagk（1935）发现磺胺类可治疗细菌感染。（9）英国Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，并开始将抗生素应用于临床，开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗，促进了化学治疗学（chemotherapy）的发展。（10）近年来，由于分子生物学等学科的迅猛发展，以及新技术在药理学中的应用，药理学有了很大发展。a）如对药物作用机制的研究，已由原来的系统、器官水平，深入到细胞、亚细胞、受体、分子和量子水平；b）已分离纯化得到多种受体（如N胆碱受体等）；阐明了多种药物对钙；钠、钾离子通道的作用机制。c）从中药中提出的镇痛药罗通定，解痉药山莨菪碱，强心式类药羊角拗甙、黄夹甙和铃兰毒甙，抗疟药青蒿素，抗癌药高三尖杉，喜树碱和紫衫醇等，均在临床有广泛应用（11）在药理学的深度和广度方面，出现了许多药理学的分支学科：（a）如生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学等边缘学科，分别从不同方面研究药物作用的基本理论。（b）近来还开设了临床药理学，研究药物和人体相互作用的规律、阐明药物的临床疗效、药物不良反应与监测，药物相互作用以及新药的临床评价等。这些分支学科的建立和发展，大大充实与丰富了药理学的研究内容。5.2心血管药物心血管药物主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能、调节血液的总输出量，或改变循环系统个部分的血液分配。强心苷是一类天然存在于植物或动物(蟾蜍毒)的药物，能选择性地作用于心脏，增强心肌收缩力，并对心肌自律性、传导性和不应期具有典型效应的药物，临床主要用于冶疗心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齐。R1OHROR3CH3R2R4OO一.强心苷类强心苷类心血管药物二.有机硝酸酯有机硝酸酯类药物是一类提供一氧化氮的药物。用于治疗心绞痛，起血管扩张的作用。包括有机硝酸酯类、亚硝酸酯类、亚硝酸硫醇酯类等。该类药物的特点是吸收快、起效快。名称起效/min作用时间/min硝酸甘油硝酸异戊四醇酯四硝酸赤藓醇酯硝酸异山梨醇酯亚硝酸异戊酯2201530.2530330180601（1）片剂有含化片和控释口服片两种（2）贴膜硝酸甘油贴膜以铝箔为底衬，中间药层为糊状物，上面覆盖椭圆形片状释药膜，临用时揭去保护层，贴于前胸、上臂、腹部等处。（3）气雾剂它是将硝酸甘油乙醇溶液充于密闭的气雾剂瓶内，在抛射剂的推动下，药液以雾状喷入口腔，从而迅速通过口腔黏膜吸收而发挥药效。(4)硝酸甘油注射剂硝酸甘油1.普鲁卡因胺白色或类白色结晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失常活性，用于室上性和室性心率失常。三.苯系衍生物合成过程参见课本P87CONHCH2NH2NCH2CH3CH2CH3HCl用于治疗心动过速型的心律失常。白色粉末，几乎无臭，无味。熔点为200一204℃。易溶于水或乙醇，几乎不溶于乙醚。2.美西津合成过程参见课本P88CH3OCH2C-NH2CH3CH3.HCl作用属于膜稳定剂类型，适用于各种心律失常，对急性心肌梗塞和室性心律失常效果较好。用于降低血脂，主要针对胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用。四.苯氧乙酸类称冠心平、安妥明，用于降血脂药，能降低血浆纤维蛋白元含量和血小板的粘性，减少血栓的形成。其不良反应是少数病例发现有谷丙转氨酶暂时性升高的现象。OCCOOCH2CH3ClCH3CH3氯苯丁酯（Clofibratum）氯苯丁酯的合成过程CH3COCH3+CHCl3NaOHCH3CH3CCCl3OHOHClNaOHClOCCH3CH3CCl3NaOHH2OClOCCH3CH3COONaClOCCH3CH3COOC2H5C2H5OH△五.其他杂环类（1）胍类（2）肼类★5.3抗肿瘤药物及中间体抗代谢药物通过对合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。一.抗代谢药物（干扰核酸生物合成的药物）常用抗代谢药物有：嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。1.嘌呤类拮抗物巯嘌呤NNNNSHH2O磺巯嘌呤钠NNNNS2H2ONaSO3Na2.嘧啶拮抗物抗肿瘤效果较好，但毒性较大，可引起严重的消化道和骨髓抑制等副作用。HNNHOOF3.叶酸拮抗物用于治疗白血病.烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的幅反应，如恶心、呕吐及脱发等。二.破坏DNA结构和功能的药物1.烷化剂烷化剂作用机制：在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团，与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。(1).氮芥类RNCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClNCH3氮介R称为载体，可用来改善药物在体内的吸收、分布等各方面性质。β-氯乙胺基为烷化基团，是抗肿瘤的功能基团。(2).亚乙基亚胺类功能基团：亚乙基亚胺(3).亚硝基脲类结构持征：具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元。2.金属配合物抗肿瘤药作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。★5.4抗生素类药物与中间体2.用途临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。免疫抑制和刺激生长作用。广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。一.概述3.抗生素发现历史•1929年发现青霉素、1940年青霉素作为药品上市；•1944年链霉素；•1947年氯霉素；•1948年金霉素；•1949年四环素•1950年土霉素•1952年红霉素•1955年两性霉素B，•1957年卡那霉素•1963年庆大霉素等弗莱明青霉素的发现青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和病理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。弗罗里弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。l干扰细菌细胞壁的合成青霉素类或头孢菌素类l影响细菌蛋白质的合成四环素类、氯霉素、大环内酯类等l抑制细菌核酸的合成利福平l损伤细胞膜多肽类、多烯类抗生素★4.抗生素类药物作用机理lβ-内酰胺类l四环素类l氯霉素类l氨基糖苷类抗生素l大环内酯类抗生素l其他抗生素5.分类二.β-内酰胺类1.药物分子结构特点：分子中含又有四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必须基团。CCNHCO在与细菌作用时，β-内酰胺