第10章镇静催眠抗惊厥药10

第3篇中枢神经系统药理第10章镇静催眠抗惊厥药第1节镇静催眠药第2节抗惊厥药教学目标1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应，2、理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律,3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.重点难点1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床应用及不良反应。2、巴比妥类的药理作用机制、临床应用及不良反应。1.苯二氮卓类：如地西泮2.巴比妥类：如苯巴比妥3.其他：如水合氯醛药物分类第1节镇静催眠药一、苯二氮卓类作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Clˉ通道开放频率增加,Clˉ内流增多,导致突触后膜超极化,引起中枢抑制.体内过程1.po吸收完全。im吸收慢而不规则2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高3.主要经肝代谢。作用持续时间长存在肝肠循环（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪（2）催眠对REMS影响小，反跳轻（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药特点：1.抗焦虑作用→2.镇静催眠→各种失眠3.抗惊厥抗癫痫→破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥4.中枢性肌松作用→脑血管意外后遗症等焦虑症药理作用及临床应用不良反应1.中枢神经反应:头昏、乏力、嗜睡等5.急性中毒3.耐受性与依赖性4.致畸可用BZ受体拮抗药氟马西尼（flumazemil）解救2.呼吸及循环抑制孕妇和哺乳妇女忌用解救：氟马西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.1～0.4mg/小时二、巴比妥类（barbiturates）巴比妥酸的衍生物药理作用小量→镇静；治疗量→催眠；较大量→抗惊厥；大量→麻醉；过大量→麻痹苯巴比妥→抗癫痫作用1.后遗效应亦称宿醉反应（hangover）2.耐受性N组织对药物产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关不良反应4.急性中毒:呼吸↓↓→循环功能↓↓5.其他：3.依赖性精神依赖性－－习惯性成瘾→戒断症状：激动、失眠、惊厥加速药物排出：碱化尿液。皮疹、血管N性水肿。三、其他类镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）1.刺激性大3.久服产生耐受性、依赖性;肝毒2.不影响REMS时相，无后遗效应口服:有胃肠反应灌肠:用于催眠、抗惊厥10%第2节抗惊厥药惊厥:是由多种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主地强烈收缩.常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.硫酸镁口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并能拮抗钙离子.口服给药用于治疗急性便秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉缓慢注射氯化钙对抗.作用、用途及不良反应第1节抗癫痫药一.癫痫大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。二、病因遗传感染肿瘤脑损伤--瘢痕“GABA学说”P/Q~Ca2＋，Na＋，K+,GABA-R三、癫痫发作分类局限性发作1.单纯性局限性发作2.复合性局限性发作全身性发作1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直－阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波第2节常用抗癫痫药物1抑制病灶神经元过度放电2作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散基本作用苯妥英钠(phenytoinsodium)又称大仑丁(dilantin)药理作用及临床应用1.抗癫痫作用大发作和局限性发作－首选药小发作－无效，甚恶化药理作用及临床应用作用机制1.阻止异常放电的扩散抑制突触传递的强直后增强（PTP）1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药2、治疗中枢性疼痛综合征3.抗心律失常:主要用于室性心律失常2.膜稳定作用作用机制（1）阻断VDC-Na+→（2）阻断VDC-Ca2+（－）L和N型通道对丘脑N元T通道无作用故失神发作无效抗惊厥（3）对钙调素激酶系统的影响苯妥英钠（3）对钙调素激酶系统的影响Ca2+-受体蛋白－钙调素↓（－）突触前膜磷酸化过程→兴奋性递质释放↓（－）突触后膜磷酸化过程→↓递质＋R→↓除极化↓Ca2+作用机制体内过程1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH＝10.4），刺激性大，不im2.血浆蛋白结合率约90％,Vd大3.60％～70％在肝代谢，以原型由尿排出者不足5％4.消除速率与血浆浓度有密切关系＜10ug/ml--一级动力学，t1/26～24h＞10ug/ml--零级动力学，t1/220～60h与羟化反应饱和有关注意：剂量个体化；最好血浓监测体内过程*不良反应1.与剂量有关的毒性反应（10ug/ml有效控制）20ug/ml眩晕、复视、共济失调等＞40ug/ml精神错乱＞50ug/ml昏睡、昏迷iv过快－－心律失常2.慢性毒性反应20%牙龈增生30%外周神经炎加速VD代谢久用叶酸↓－－巨幼RBC性贫血－－补甲酰四氢叶酸不良反应精神异常3.过敏反应皮疹、粒C↓、再障、肝损4.致畸胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。药物的相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药－－2、促苯妥英钠灭活的药水杨酸、甲磺丁脲、SMZ3、＋卡马西平－－血浓↓药效↓卡马西平药理作用及临床应用1.抗癫痫作用（1）大发作和单纯局限性发作首选（2）复合性局限性发作和小发作有效（3）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效2.中枢性疼痛综合症疗效优于苯妥英钠3.治疗尿崩症作用机制阻止Na＋通道；增强GABA在突触后的作用〕不良反应1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退2.严重：骨髓抑制、肝损害苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那)作用与应用抑制病灶异常放电，抑制放电扩散用于：大发作持续状态（iv戊巴比妥钠）单纯局限性、精神运动性有效小发作、婴儿痉挛－－较差（1）增强GABA功能有关（2）阻断突触前膜对钙的摄取→↓N递质释放（3）高浓度阻断钠和钙通道作用机制苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢抑制作用明显优点：缺点：乙琥胺（ethosuximide）*小发作（失神性发作）首选.机制（1）抑制T型钙通道（2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3）抑制GABA转氨酶不良反应：胃肠反应；CNS症精神病史者慎用偶粒细胞缺乏，重者再障贫血乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥2～3周，再用本品丙戊酸钠（sodiumvalproate）二丙基醋酸钠广谱作用大发作不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效大发作合并小发作－首选1.增强GABA突触后抑制作用2.抑制钠离子通道，↓T型钙通道抑制3HZ异常放电作用机制不抑制放电，但阻止放电扩散丙戊酸钠（sodiumvalproate）不良反应严重：肝损害天门冬氨酸氨基转移酶↑2岁以下儿童多药合用－致死肝损少数皮疹、脱发、血小板减少药物的相互作用1.↑苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度2.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能↓丙戊酸钠的血药浓度和作用丙戊酸钠（sodiumvalproate）苯二氮卓类1.地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。缓慢静注2.硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性1.根据发作类型选药失神发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠抗癫痫药应用注意单纯局限性发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥药物苯妥英钠苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠乙琥胺拉莫三嗪氯硝西泮丙戊酸钠地西泮大发作复杂失神单纯肌阵挛持续状态＋＋＋＋iv＋＋＋(钠盐)＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋:首选2、是否联合用药？3、长期用药不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!4、致畸、死胎第12章抗帕金森病药第1节中枢拟多巴胺类药第2节中枢胆碱受体阻断药教学目标。1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰、他克林等的作用特点重点难点帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕金森病作用原理,抗帕金森病药的分类和可能作用机制中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性细胞凋亡氧化应激假说:第一节抗帕金森病药原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒帕金森病（Parkinson`sdisease，PD）分类：病因DA(-)↓Ach(+)↑△正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。OxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNAN元变性ComplexⅠ↓GSH消失两多两少DA-R:D1~D5—G蛋白藕联RD1、D5----D1类胞内碳端片断较长，↑cAMP↑磷脂酰肌醇水解－兴奋作用D2、D3、D4-----D2类第3个胞内片断较长，↓cAMP（－）Ca2+、(+)K+电流－抑制作用一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药二.抗胆碱药1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药DA↓△药物分类Ach↑一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶囊泡→嗜铬颗粒蛋白ATP≠BBB1.po吸收迅速←胃排空延缓、胃液ｐH↓、高蛋白饮食,均↓F2.1％左右→CNS大部分被外周组织ADCC→DA被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄体内过程临床应用1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药---→PD无效（3）疗效与用量和疗程有关2～3w起效，1～6m最大,3~5Y药效消失；+COMT(-)药－安妥朋2.治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β－羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NE→妨碍NS正常功能羟苯乙胺不良反应1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动过多症3.精神症状一.早期反应2.症状波动1.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作用N末梢→抑制释放NE（＋）血管壁的DA－R→血管舒张（＋）心脏β－R二.长期反应DA－R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动2.精神症状10％～15％←左旋千金藤啶碱1.运动过多症←氯氮平3.症状波动：40%～80％“开－关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存能力↓溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法药物相互作用1.VB6:AADC的辅基→↑外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性PD3.+抗抑郁药--直立性低BPL－DOPA增效剂L－DOPAAA