第14章抗精神失常药

1第十四章抗精神失常药一、概述（一）精神失常：是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、忧郁症和焦虑症。其中，最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍，包括双相情感障碍、单相抑郁症和躁狂症等。（二）抗精神失常药分类抗精神病药（antipsychoticdrugs）抗躁狂药物（antimanicdrugs）抗抑郁药物（antidepressants）抗焦虑药物（anxiolytics）（三）抗精神失常药发展简史二、抗精神病药抗精神分裂症药主要用于治疗精神分裂症，由于对其他精神病的躁狂症状也有效，故亦称为抗精神病药，这类药物大多是多巴胺受体拮抗剂。（一）精神分裂症1．精神分裂症的流行病学调查资料简介。1993年全国流调资料显示精神分裂症的终生患病率为6.55‰。2.精神分裂症定义，Ⅰ型、Ⅱ型特点。3.精神分裂症的病因学说。4.脑内多巴胺系统功能亢进学说。（二）抗精神病药分类（三）吩噻嗪类1．化学结构由硫、氮联结着两个苯环的一种三环结构，其2，10位被不同基团取代则获得不同的吩噻嗪类抗精神病药物。2．氯丙嗪（chlorpromazine）又称冬眠灵（wintermin），主要阻断脑内多巴胺（dopamine，DA）受体，这2是其抗精神病作用的机理，也是其长期应用产生锥体外系反应等严重不良反应的基础。(1)氯丙嗪阻断受体的种类及产生的相应作用DA受体M胆碱受体肾上腺素α受体H1受体5HT受体(2)脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系。运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑-边缘系统：调控情绪和感情表达活动。中脑-皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力。结节-漏斗系统：调控垂体激素的分泌和体温调节。延髄化学感受区：调控呕吐反应。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。(3)氯丙嗪药理作用Ⅰ、对中枢神经系统的作用：①神经安定作用，即抗精神病作用。氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用。氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量。机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用。②镇吐作用特点：除对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效外，对诸如妊娠、中毒、化学物质和疾病引起的呕吐均有效。机理：小剂量抑制催吐化学感受区，大剂量直接抑制呕吐中枢部位的D2受体。③对体温调节的作用特点：不但可以降温，在环境温度高的情况下可使机体温度升高。在外界温度低时，不仅降低发热者体温还使正常人体温下降。机理：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降。对体温调节的作用注意与解热镇痛药比较。④对锥体外系的作用氯丙嗪在发挥抗精神病作用时，会引起锥体外系反应，这是由于阻断黑质－纹状体系统的D2样受体所致。Ⅱ、对植物神经系统的作用①阻断相应受体：血管扩张、血压下降。②阻断M胆碱受体：引起口干、便秘、视力模糊等副作用。Ⅲ、对内分泌系统的影响结节－漏斗系统中的D2亚型受体可调控下丘脑分泌多种激素。氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体，可抑制多种激素的分泌。3(4)氯丙嗪体内过程吸收：口服吸收慢而不规则、肌注吸收迅速。分布：90％以上与血浆蛋白结合。高亲脂性，脑内浓度可达血浆浓度的十倍。代谢：肝脏代谢。排泄：经肾排泄。脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。(5)氯丙嗪临床应用①治疗精神病主要用于I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著。不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。慢性精神分裂症患者疗效较差。对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情。②治疗神经官能症小剂量对焦虑、紧张、不安、失眠有效，剂量过大反而会加重病情。③呕吐和顽固性呃逆氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。氯丙嗪对晕动症所致呕吐无效。晕动症（晕车晕船所致的呕吐）由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕。④人工冬眠氯丙嗪与其他中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段，为进行其他有效的对因治疗争得时间。冬眠合剂组成：氯丙嗪、异丙嗪、度冷丁。适应证：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。(6)氯丙嗪不良反应4①常见不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力。植物神经系统：M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）。α受体阻断症状（鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等）。内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢。②锥体外系反应帕金森综合征（Parkinsonism）、静坐不能（akathisia）、急性肌张力障碍（acutedystonia）。以上三种反应是由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。迟发性运动障碍（tardivedyskinesia），表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。机理：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。③药源性精神异常④惊厥与癫痫⑤过敏反应⑥急性中毒3．其它吩噻嗪类抗精神病药（四）硫杂蒽类基本结构与吩噻嗪类相似，但在吩噻嗪环上第10位的氮原子被碳原子取代。所以此类药物的基本药理作用与吩噻嗪类也十分相似。氯普噻吨(chlorprothixene)又名泰尔登（tardan），结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。特点：调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强。抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。适用于：带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症。（五）丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）机理：能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。特点：有明显控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效不良反应：锥体外系副作用发生率高、程度严重，对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。（六）其他抗精神病药物1．五氟利多（penfluridol）是较好的口服长效抗精神分裂症药（贮存于脂肪组织，缓慢释放入血），能阻断D2受体，有较强的抗精神病作用，锥体外系副反应最常见。2．舒必利(sulpiride)机理：苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑－边缘系统D2受体。特点：紧张型精神分裂症疗效高，奏效也较快，有药物电休克之称。不良反应：锥体外系不良反应较少（对中脑-边缘系统的D2受体有高度亲和5力，对纹状体的亲和力较低）。3．氯氮平(clozepine)苯二氮卓类新型抗精神病药。机理：特异性阻断中脑－皮质，中脑－边缘系统的5-HT、DA受体。协调5HT与DA系统的相互作用和平衡。特点：对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。不良反应：粒细胞缺乏（应用时应检测血象）4．利培酮(risperidone)特点：对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。用药方便、见效快，锥外系统反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用小，易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。三、抗躁狂抑郁症药（一）概述躁狂抑郁症又称情感抑郁障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一的反复发作（单相型），或两者交替发作的（双相型）。病因可能与脑内单胺类功能失衡有关。（二）抗抑郁药能消除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却不会使正常人兴奋。但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。1．抗抑郁药发展史1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗。1960s～80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）抑郁症。1970s年代出现四环类抗抑郁药。1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）。2．抗抑郁药分类非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）：米帕明、氯米帕明、阿米替林。NA再摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林、阿莫沙平。5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西丁。单胺氧化酶抑制药（MAOIs）：苯乙肼、吗氯贝胺。其他抗抑郁症药：曲唑酮、米安色林。3．三环类抗抑郁药（TCAs）(1)化学结构都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类（TCAs）抗抑郁药。(2)作用机理主要阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺递质的再摄取，从而增加突触间隙这二种递质的浓度而发挥抗抑郁作用。(3)TCAs阻断不同的受体可能产生的不良反应M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、排尿困难、认知功能受损。α1受体阻断：体位性低血压、头昏、嗜睡。α2受体阻断：对抗可乐啶的降压作用。H1受体阻断：镇静、体重增加。6(4)米帕明（imipramine，丙咪嗪）药理作用Ⅰ、对中枢神经系统的作用抗抑郁作用。机理：抑制NA、5-HT再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。Ⅱ、对植物神经系统的作用明显阻断M受体：视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。Ⅲ、对心血管系统的影响降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。对心肌有奎尼丁样直接抑制效应（阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关）。(5)丙米嗪临床应用Ⅰ、治疗抑郁症。Ⅱ、治疗遗尿症。Ⅲ、焦虑和恐怖症。(6)丙米嗪不良反应Ⅰ、常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘；乏力、肌肉震颤。Ⅱ、肝功能异常。Ⅲ、粒细胞缺乏。Ⅳ、从抑制转为躁狂状态。(7)TCAs药物相互作用增强中枢抑制药的作用。对抗可乐定、胍乙啶的降压作用。与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应。与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应。(8)阿米替林（amitriptyline，依拉维）与丙米嗪相比，阿米替林对5－HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制，镇静作用和抗胆碱作用也较明显。(9)氯米帕明(clomipramine，氯丙咪嗪)药理作用和应用类似于丙咪嗪，但对5-HT再摄取有有较强的抑制作用，而其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NA再摄取有相对强的抑制作用。4．NA再摄取抑制药地昔帕明（desipramine去甲丙米嗪）是一强效NA再摄取抑制剂，其效率为抑制5－HT再摄取的100倍以上，应用于轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症。5．选择性5－HT再摄取抑制药氟西汀（amitriptyline，百忧解）是一种强效选择性5－HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。对抑郁症的疗放与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。氟西汀与MAO抑制剂合用时须警惕“5-羟色胺综合征”的发生。5-羟色胺综合征：通常是氟西汀与MAO抑制剂合用时发生，初期阶段主要表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、植物神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严重者可致死，应引起临床重视6．单胺氧化酶抑制药（MAOIs）7苯乙肼（pheneizine）非选择性MAO抑制剂。机理：不可逆性抑制MAO（A型和B型），并在一定程度上抑制单胺摄取。用药后单胺神经末梢突触间隙释放的单胺明显增多。适应证：轻、中度抑郁症，包括抑郁性神经症，尤其适用于伴有焦虑的抑郁症。作为非选择性MA