第21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(详细)

第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药新乡医学院药学院詹合琴Email:[e-mail]离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性通道，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。1.广泛存在于动、植物中。2.是细胞生物电产生的基础。3.直接或间接参与细胞膜信号转导。4.影响离子通道的因素必然影响机体生理功能，甚至导致病理现象。二、离子通道的作用和意义两人于1991年获得诺贝尔生物学奖1949年ColeandMarmont设计了电压钳技术。1955年，Hodgkin和Keens通过对钾离子的研究提出了通道的概念Hodgkin和Huxley加以改进，描述了电压门控动力学的H-H模型。NeherandSakmann1976年建立了膜片技术HuxleyHodgkin1963年获诺贝尔医学/生理学奖三、离子通道研究简史四、离子通道的特性离子通道的特性选择性门控性离子大小的选择电荷的选择配体门控电压门控门控：离子通道一般都具有相应的闸门，闸门的开启和关闭过程称为门控。一般为关闭状态。离子通道状态激活状态失活状态关闭状态是指通道不但失活，且即使有外来刺激也不能使之进入开放状态。五、离子通道的分类电压门控离子通道配体门控离子通道按激活方式分类与膜电位有关与电位变化时间有关与递质有关与通道蛋白分子上的结合位点有关按通过的离子命名，如Na+、Ca2+、K+、Cl-通道。按递质或受体命名，如GABA受体、N型Ach受体（一）钠通道1.概念：为选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。2.特点:主要为电压门控离子通道，也存在非电压依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。3.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导;4.存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。第一节钠通道及其作用药物电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激活，通道开放产生快速Na+内流,当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。根据钠通道对阻滞剂的敏感性分为三类：1.神经类：对TTX(河豚毒素）敏感性高，对CTX（芋螺毒素）敏感性低。2.骨骼肌类：对TTX和CTX敏感性均高。3.心肌类：对TTX和CTX敏感性均低。电压依赖性钠通道的分类1.快钠通道:激活所需电压高,失活速度快,快速Na+内流，形成心肌动作电位的0位相。2.慢钠通道:激活所需电压低,失活速度慢,参与维持心肌动作电位的2相平台期。3.激活和失活速度快：快钠1ms、慢钠10ms内完成。4.阻Na+内流,主要代表药:奎尼丁。心肌类钠通道的特征Na+快Na+慢Na+复活失活电压门控离子通道的门控机制HodgkinHuxley（二）作用于钠通道的药物1.作用于神经系统的药物包括局部麻醉药（利多卡因、普鲁卡因等，详见第13章）、抗癫痫药（苯妥英，第16章）机制：通过与神经细胞膜上的电压门控性Na+通道结合，改变其构象，使Na+通道关闭，阻止动作电位和神经冲动的产生和传导。2.作用于心血管系统钠通道的药物（1）钠通道阻滞药：治疗心律失常（第22章）（2）钠通道激活药：治疗心衰天然钠通道激活药：黎芦定和乌头碱合成的抑制钠通道失活的药：DPI-106、BDF9148、BDF9198两类药物均具有明显的心律失常作用，基本无临床意义。增加Na+和Ca2+交换体活动，增加心肌收缩力。一、钾通道（一）特点：作用最复杂;分布广泛：神经、骨骼肌、心肌、血管、胃肠道、内分泌和腺体细胞等。（二）意义：在可兴奋细胞膜上，钾通道参与复极维持静息膜电位；在非兴奋性细胞膜上参与维持细胞体积、细胞静息膜电位。第二节钾通道及其作用药物不同的钾通道产生的K+电流特征不同，参与的功能各异。钾通道电压依赖性钾通道（瞬时外向Ito1）钙依赖性钾通道（瞬时外向Ito2）内向整流钾通道（延迟整流Ik）ATP敏感钾通道（可被ATP抑制）(二）钾通道的分类1.参与心肌细胞动作电位复极化的整个过程。2.缓慢K+外流，为心肌动作电位复极化3期的主要离子流。3.轻度阻Na+内流，主要促K+外流:---代表药-利多卡因;4.抑制多种钾电流:代表药-胺碘酮。（三）、心肌类钾通道Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234Na+快Na+慢Na+缓慢钾离子外流三、作用于钾通道的药物（一）作用于延迟整流钾电流的药物：大部分为Ⅲ类抗心律失常药，新的本类药物对Ikur具有高度选择性。（二）作用于ATP敏感钾通道的药物KATP阻滞剂：磺酰脲类口服降血糖药。KATP开放剂：米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪、可罗卡林等，可舒张血管平滑肌，降低血压。胺碘酮、托西溴苄胺和索他洛尔等。一、钙通道定义和特征是选择性允许Ca2+跨膜通过的离子通道，在正常情况下为细胞外（［Ca2+］）缓慢内流的离子通道，是调节细胞内钙（［Ca2+］i）浓度的主要途径，存在于机体各种组织细胞。第三节钙通道及钙通道阻滞药二、钙通道分型、结构和功能主要为电压门控钙通道（votage-gateCa2+channels)1.L-型:(长程慢通道):是细胞兴奋时外Ca2+内流的最主要途径;分布于各种兴奋细胞；为二氢吡啶类(硝苯地平等)钙通道阻滞药作用部位。为最重要的钙通道，是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要通道。是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。2.T-型钙通道（短暂）：多见于心脏传导组织,对调节心脏的自律性有作用。3.其它尚有N（神经）、P（小脑浦氏细胞）、Q（小脑颗粒细胞）、R（神经）等亚型。L-型钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即α1，α2,β，γ,δ。α1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。图21-1L钙通道各亚单位位置示意图P磷酸化部位；Ψ糖基化部位包含4个同源区，每区含6个跨膜片段，由胞浆内连接肽连接，形成功能性四聚体结构。S5和S6执行过滤功能；S4是电压感受器（分布5-7个正电荷）；当细胞膜除极时，S4片段向细胞外方向移动，引起通道改变而开放，产生钙离子内流（激活）——失活—复活。α1亚基的构成LCa(L)的钙离子，作用于肌浆网（SR)上的ryanodine受体,引起SR贮存的Ca2+大量释放，导致胞浆内的Ca2+水平升高，肌肉收缩，称为钙介导的钙释放。LCa(L)是窦房结和房室结的主要除极电流。L-型钙通道的功能1.具有电压依赖性。2.激活速度缓慢，为20-30ms；失活速度更慢，为100-300ms。3.快Na+1ms，慢Na+10ms。故在心肌细胞上,当Ca2+通道尚未激活时,Na+通道便已失活,因而心肌动作电位的上升相取决于Na+通道,而其后的平台期取决于Ca2+通道。4.对离子的选择性低:正常状态下,Ca2+通过;低Ca2+时,也允许Na+通过。三、电压门控钙通道的特点钙拮抗药（calciumantagonists，CaA）是指能选择性地阻滞L-型钙通道,抑制细胞外Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度的药物。四、钙通道阻滞药Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流：Ca2+内流↑，平台期延长，收缩性↑；Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓；1987年WHO根据药物的化学结构及其选择性将钙通道阻滞药进行分类。1.选择性钙拮抗药:I类：选择性作用于L型钙通道(长程慢通道)的药物Ia.二氢吡啶类（DHPs):动脉＞心脏硝苯地平（心痛定）、尼莫、尼群、尼卡、尼索非洛、拉西、氨氯、伊拉和尼伐地平等（一）钙通道阻滞药的分类Ib.苯丙噻氮卓类（BTZs）：动脉＝心脏地尔硫卓（硫氮卓酮）；二氯呋利等。Ic.苯烷胺类（PAAs）：动脉＜心脏维拉帕米（异搏定）、加洛帕米和戈洛帕米Ⅱ类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的的药物。例：作用于T型钙通道（短暂）的药物----苯妥英等2.非选择性钙拮抗药：二苯哌嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪;尼拉明类：普尼拉明、芬地林;其他类：哌克昔林、卡洛维林.近年Toyo-Oka和Nayler对钙通道阻滞药的分类。1.三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓。为一线的心血管药物,治疗轻、中度高血压维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治疗冠心病等。2.特点：疗效肯定，但稳定性差。第一代钙拮抗药1.代表药物尼莫地平-扩张脑血管强;尼群地平-扩张肾血管强;2.特点:血管选择性高,性质稳定,疗效确切。第三代钙拮抗药1.代表药物:氨氯地平-长效。2.特点:血管选择性高,半衰期长。第二代钙拮抗药硝苯地平药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系。1.亲水性药物分子:作用于细胞内;如:苯烷胺类-维拉帕米（异搏定）。(1)维拉帕米与激活状态的通道相结合,由L-型钙通道进入细胞,于膜内侧结合,从而阻滞Ca2+通道作用。（二）钙通道阻滞药的作用机制(2)心率越快,L-型钙通道开放次数越多,则维拉帕米进入细胞内越多,对Ca2+通道的阻滞作用越强;→则降低L-型钙通道开放的频率→心室率减慢。(3)故维拉帕米（异搏定）是治疗快速型-----室上速,减慢房室传导常用药物；(4)作用于开放状态的通道,有频率依赖性和使用依赖性。2.疏水性药物分子:作用于细胞外，如:二氢吡啶类–硝苯地平（心痛定）。(1)则与失活状态的通道相结合,与L-型钙通道细胞膜外侧处相结合,从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道;抑制失活状态的通道,延长失活后恢复所需要的时间→从而减慢心率。(2)无频率依赖性和使用依赖性,可长期使用。(3)离子通道具有电压(膜电位)依赖性,有利于血管的选择性,特别是对病变血管。例:治疗量的硝苯地平（心痛定）对正常血压的影响较小;对高血压病人则血压明显下降;(4)动脉＞心脏：降压作用强,舒张血管的作用远大于松弛心肌的作用。（二）钙通道阻滞药的药理作用本节主要介绍其心血管系统的作用。1.对心脏的作用（1）负性肌力作用：阻滞心肌细胞膜钙通道,阻抑细胞外Ca内流→心肌细胞内Ca2+↓，平台期缩短，收缩性↓→心肌收缩力减弱。常用药:离体：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓整体：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平由于本类药物能扩张周围血管,血压降低,反射性兴奋交感神经,使心肌收缩力加强.硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用。（二）钙通道阻滞药的药理作用（2）负性频率及负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均是由Ca2+内流引起，它们的传导速度和自律性由Ca2+内流所决定。故钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结的自律性而减慢心律。是治疗室上性心动过速的药理基础维拉帕米、地尔硫卓作用强。但在整体情况下,以上作用也可被其扩血管作用引起的反射性交感神经兴奋而减弱或抵消,如硝苯地平实际上是反射性的加快心率。（二）钙通道阻滞药的药理作用快反应电活动慢反应电活动分布心房、心室肌、浦氏纤维窦房结、房室结静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快，0相上升快，振幅大慢，0相上升慢，振幅小传导速度快，不易传导阻滞慢，易传导阻滞0相除极离子Na+内流Ca2+内流心脏快反应和慢反应电活动的比较（3）对缺血心肌的保护作用①通过阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+超载的恶性循环，维持心肌细胞结构正常和线粒体功能的完整性。②减少心肌耗氧量:通过减弱心肌收缩力,减慢心率和扩张阻力血管、降低心脏后负荷。③扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧，恢复心肌氧的供需平衡。（二）钙通道阻滞药的药理作用2.对血管平滑肌的作用因血管平滑肌的肌浆网发育很差,血管收缩所需的Ca2+主要来自细胞外。（1）对血管平滑肌的作用：阻抑Ca2+内流,松弛血管平滑肌,血管舒张,血压下降,其中对小动脉、冠状动脉、脑血管扩管作用较强。①松弛血管平滑肌强度：硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫卓（二）钙通道阻滞药的药理作用Ca2+内流↑,则血管收缩↑；Ca2+内流↓,则血管收缩↓②特点:扩张动脉小动脉＞扩张静脉，以降低后负荷为主。对不同部位的血管具有选择性。例:硝苯地平→扩冠;氟桂嗪、尼莫地平→显著扩张脑血