透析器膜材料的研究进展-

透析膜材料的研究进展武汉大学中南医院肾内科&血液净化中心司晓芸什么是透析膜一种以浓度差为推动力的分离膜根据分离的溶质的粒径，要求透析膜上有相适应的孔径均匀的微孔透析膜的原理纳米级微孔透析器膜的历史联机血液-透析滤过高通量血液透析血液-透析滤过血液-滤过低通量-血液透析治疗方式修饰纤维素其他合成膜三醋酸纤维素FMC低通量聚砜膜PAN醋酸纤维素纤维素膜材料空心纤维透析器平板型“盘卷”平板型“金属板”蟠管型“旋转式鼓桶”膜形状2000之后90s80s70s60s50s1940透析膜材料分类纤维素膜合成膜再生纤维素膜聚砜(PS)—费森、贝朗、威高、旭化成、朗生等铜仿膜聚酰胺(PA)—金宝铜氨膜聚丙烯晴(PAN)—AN69（金宝）改良纤维素膜聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)—东丽血仿膜—海蒂妮娜聚醚砜(PES)—贝尔克、尼普洛等双醋酸及三醋酸膜—尼普洛、百特膜材料的特性AdaptedfromAmJKidneyDis1998;13(s.3)115再生纤维素改良纤维素合成膜原材料纤维素纤维素的衍生物高分子聚合物特性带有大量的羟基通过对羟基的各种改性通过对多聚体的物化改变亲水性亲水性强亲水性弱较强的疏水性对称性对称对称不对称超滤率低适中高补体激活多较多少生物相容性--判定透析膜优劣的主要指标膜材料与血液接触后的生物反应模式图激活修饰的补体通道产生C5a,C3a以及过敏毒素激活XII因子激活缓激肽释放酶释放缓激肽低血压肥大细胞中性粒细胞粘附受体LTB4IL-1,TNFPG等单核细胞血小板血管舒张,支气管收缩β2-微球蛋白低血压,发热释放组胺,白细胞三烯血小板减少症纤维素膜的基础单元改良纤维素膜提高生物相容性-性能最为优越的纤维素膜生物相容性与膜表面性质有关控制膜表面的粗糙程度高倍镜下的膜表面对比透析膜的结构--溶质的清除率和超滤系数完美膜结构的优点180–200μm血液接触层光滑“减少凝血”厚度均一,膜壁的完整性好“减少渗漏”“内毒素屏障”分隔层“最小的阻力”40μm对称膜SymmetricmembranestructureThinwall（薄壁）16-18μm对称膜壁薄为了减少膜的阻力会导致膜形状变成‘非圆型’•溶质通过半透膜需要克服自身的阻力•对称膜有着均一的膜孔大小，因此降低阻力的唯一办法就是使得膜壁变薄或者增加膜孔的数量非对称膜Tightporesizeintheinside(bloodcontact)Openporesizeontheoutside•非对称膜的主要阻力是最内层膜的壁厚度，其余的膜是起到支撑的作用•因此当膜的形状接近标准的圆形，膜的本身阻力就非常小亲水－疏水微区域限制了血液中蛋白质细胞与膜表面的相互作用疏水性和表面电荷使其能吸附炎症介质透析液侧血侧从透析液侧到血侧无内毒素的转移:透析液侧泡沫状膜，血液侧膜光滑、表面大吸附能力强仅有1/百万单位的内毒素能跨过膜!!!高通量聚砜膜:内毒素截留能力高通量/低通量合成膜低通量纤维素膜40%低通量合成膜高通量合成膜低通量纤维素膜87%60%1990200035%65%100%13%透析器膜应用情况：透析膜材料的未来发展方向•传统透析膜的改进•研发新型透析膜•发展生物活性膜聚砜膜纤维内壁的比较透析膜的制造工艺透析器的封装与切割切割工艺比较•高通量（HIGHFLUX）-KUF20ml/hr.mmHg用于HDF/HF和HIGHFLUXHDCTA/TRICEA,AN69,NephralST,Polyflux,DIAPES,Xenium,Polysulfone,PMMA.•低通量（LOWFLUX）-Kuf20ml/hr.mmHgCuprophan,Hemophan,CelluloseAcetate,LFPolysulfone,LFPMMA,EVAL,LFPES基于通透性的膜的分类(Materials)CelluloseHollowFiberPolysulfoneHollowFiberPolyacryronitrileHollowFiberHemodialyserPlasmaTherapyProductsLeukocyteReductionFilterPolyethyleneHollowFiberCellulosediacetateHollowFiberAminoacidsimmobilizedPVAStyrenedivinylbenzeneColumnActivatedcharcoalColumnPolyethyleneHollowFiberNon-wovenpolyestersheetLow-FluxUrea1Creatinine1VitaminB120.65Inulin0.05ß2-microglobulin0Albumin0High-FluxUrea1Creatinine1VitaminB121Inulin1ß2-microglobulin0.65&0.8Albumin0.001透析器/膜的筛系数提高的中大分子清除能力透析器膜材料UFcoeffml/hr/mmHgAdsorbedLpdAg/m2AdsorbedLPSng/m2E3Cuprophane5.84.53.49129F4LowFluxPs2.838.88.126042Acepal1300CellAcetate8.010.72.316238AltrafluxCellAcetate1511.01.39042Filtral12AN693212.84.710984F60HighfluxPs4055.57.156780Polyflux110Polyamide4261.110.8352123透析膜的吸附能力-脂蛋白A和脂多糖Source:Weberetal.IntJArtifOrgans1997,20:144-152•聚甲基丙烯酸甲酯膜（PMMA)、AN69膜吸附能力最强•聚酰胺膜（PA)和聚砜膜（PS）次之•铜仿膜的吸附能力最差高通量透析器的吸附功能不完全相同：临床益处透析膜和死亡率KraneVetal.AmJKidneyDis(2007);49:267-27500.10.20.30.40.50.60.70.80.91Synth.vs.cell.(Hakimetal.)Convectivevs.diff.Tx(Locatellietal.)Synth.vs.cell.(Deathofinfection)(Bloembergenetal.)High-fluxvs.low-flux(Kodaetal.)High-fluxvs.low-flux(Hornbergeretal.)RRofdeath(Ref=1)透析膜和死亡率0%20%40%60%80%100%Low-fluxHigh-flux5-yearprobabilityofsurvival(Woodsetal.)膜通量和膜材料对淀粉样变性的影响(HemoStudy)00.511.522.533.54淀粉样变性囊性骨病腕管综合症关节病低通量，纤维膜低通量，合成膜高通量，合成膜b2mMD=11,800DSchiffletal.NephrolDialTransplant15:1399-1409,2000Improvementoflipidprofile*p0.05vstime0and4weekstime[weeks]ModifiedCellulosePolyfluxS02040608010012004122028lipidconcentration[mg/dl]00.51.01.52.02.53.03.54.0ratioLDL/HDL****LDLHDLLDL/HDLPitoneJetal,ISBP,2003ModifiedcelluloseversusPolyfluxS43patientsPolyflux:Improvementsinlipidprofilemayhelptoreducethelipidloweringmedications1057McCarthyetal,AmJKidneyDis,29:576-583(1997)RenalFunctionandDialysisMembranes02468Begin4-910-1516-2122-24TherapymonthPatients(No.)Polysulfone(F80)CelluloseAcetate(CA110)50504540464343393936Intrinsicureaclearance(Kr)ml/minPSuF80CA110保存残余肾功能Inflammatorymarkersanddialysismembranerandomizedcross-overstudyin18patients,3x8weeksRef:Schindleretal,2000对血清白蛋白的影响(Hemostudy)3.43.63.844.2-5-4-3-2-112345678Marcusetal.AmJKidneyDis31:491-494,1998用F80之前用F80之后*******P0.05**P0.01血清白蛋白(g/dl)Low-FuxHigh-Fux死亡率生存率白蛋白水平•传统透析膜的改进•研发新型透析膜•发展生物活性膜1.利用几种高分子材料物理共混聚醚砜膜+聚乙烯基类的聚合物或共聚物/纤维素及其酯类磷脂聚合物+醋酸纤维素聚砜膜+乙烯乙二醇具有较好的亲水性和渗透性表现出较好的蛋白吸附能力2.利用化学反应通过化学反应在基膜材料中引入其它基团.激活基膜材料通常采用氯甲基化、催化剂、臭氧处理等利用醇化、酯化等化学反应把目标基团引入到基膜材料的表面常引入的高分子材料包括PVP、PEG、人血白蛋白、壳聚糖、磷脂以及某些具有抗凝血作用的物质•肝素+聚丙烯腈/聚乙烯亚胺膜,透析效果良好,并可减少透析期间的过敏反应•固化壳聚糖+肝素+聚丙烯腈膜显示良好的血液相容性,可抑制铜绿假单孢菌活性•肝素+聚醚砜,既保持了聚醚砜的力学性能,又能提高透析膜的抗凝血性能•醋酸纤维膜+亚油酸膜或聚丙烯酸+亚油酸+聚砜膜,更好的生物相容性和抗凝血效果3.利用低温等离子体等技术对聚合物表面改性是赋予膜材料新性能的常用方法改变膜表面的亲疏水性利用SO2等离子体对涂在血管金属内支架表层的聚氯二甲苯进行处理,亲水性和其血液相容性也得到了显著提高新型高通量血滤器独特膜结构具有微孔梯度结构的第三代聚砜膜。与血液直接接触的内表面具有细小精密的薄层，保证了优秀滤出特点和性能。高清除率能高效清除达66000道尔顿的分子内表面平滑：减少血膜激活透析液侧泡沫状膜：吸附内毒素合成膜的结构聚醚砜膜聚胺+聚碸+PVP纯聚碸均一海绵体构造新颖-3层构造3-LayerStructureX20.000X80.0001µm100µm250nmX20.000X80.0001µm100µm250nm•InnerSelectiveLayer(Skin)-narrowporesize-separationlayer-0.1-0.5µm•Stabilizationlayer-supportfunction-2–5µm•FingerTypeStructure-highvoidfraction-lowdiffusiveresistance-40–45µm•Mosteffectiveandstableremovalcharacteristics•Endotoxinsretention超滤系数面积膜厚度膜材料APS-65063.11.3㎡45µm改良聚砜膜APS-90075.31.8㎡45µm改良聚砜膜膜材料的改进不同聚合物的联合应用，增加安全性和稳定性更好的生物相容性(减少血膜接触激活)合理的亲水-疏水微区域弥散层技术，对血液成分的低吸附率更好的通透性不对称的三层膜微结构•传统透析膜的改进•研发新型透析膜•发展生物活性膜•与人体的血管内皮极为相近•无毒性、无抗原性，无补体、白细胞和单核细胞激活及细胞因子的释放•对凝血系统没有影响全球第一个