第28章抗心绞痛药

1第28章抗心绞痛药(antianginaldrugs)第一节概述(introduction)第二节硝酸酯类(nitrates)——硝酸甘油(nitroglycerin)第三节β-受体阻断药(β-blockers)——普萘洛尔(Propranolol)第四节钙拮抗药(Ca-antagonists)2第一节概述什么是心绞痛？冠心病的常见症状病理基础是心肌组织缺血缺氧急性发作时病人胸骨下压迫性疼痛，并放射到左上肢3一、心绞痛分类稳定型（典型）：多由运动、劳累和情绪激动引起不稳定型：多与冠状动脉硬化、血小板聚集、血栓形成有关变异型：由冠脉痉挛引起，常在夜间和休息时发作4发病原因冠脉血管病变：冠状动脉硬化→栓塞→血流↓剧烈运动或情绪激动→心肌耗氧量↑缺血、缺氧时，代谢产物（乳酸、丙酮酸等）在心肌细胞中积累→刺激感觉神经→产生痛觉6心肌耗氧方面因素心肌收缩力心率心室壁张力心肌供氧方面因素冠脉血流侧枝循环（健康人休息时关闭）二、影响心肌耗氧与供氧的因素7供给心肌血液的冠状动脉和侧枝循环冠状动脉侧枝循环8健康人和冠脉硬化病人的冠脉血流比较休息时侧枝关闭运动时侧枝开放健康人冠心病患者运动时侧枝无法开放更大休息时侧枝开放9三、抗心绞痛药作用机制减少耗氧量增加供氧量抗血小板聚集、抗血栓形成10四、抗心绞痛药分类1.硝酸酯类——硝酸甘油2.β-受体阻断药——普萘洛尔3.钙拮抗药硝苯地平、氨氯地平维拉帕米、地尔硫卓11第二节硝酸酯类(nitrates)——硝酸甘油12[硝酸酯类扩张血管平滑肌的作用机制]硝酸酯类药物→产生NO→激活鸟苷酸环化酶→[cGMP]↑→激活cGMP依赖性蛋白激酶→减少细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流→胞内[Ca2+]↓→肌球蛋白轻链去磷酸化→平滑肌舒张13硝酸酯类扩张血管平滑肌的作用机制14[Pharmacologicalactions]基本作用：扩张血管平滑肌1、降低心肌耗氧量扩张静脉血管→减少回心血量→心室容积缩小→心室壁张力↓→心肌耗氧量↓15[Pharmacologicalactions]2、扩张冠状动脉，增加缺血区血流灌注硝酸甘油特点：选择性扩张较大的心外膜血管，而对阻力血管的舒张作用较弱冠脉狭窄时，缺血区因代谢产物累积而处于舒张状态；相对而言，非缺血区血管阻力较大（即正常区域）总的结果：硝酸甘油使血液流向缺血区域（见图）阻力较大阻力较小缺血区因代谢产物累积而处于舒张状态(正常区域)(正常区域)17[Pharmacologicalactions]3、保护缺血心肌细胞，减轻损伤释放NO，促进内源性PGI2等释放，保护心肌细胞4、抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成NO具有此作用18硝酸甘油[Pharmacokinetics]口服后肝脏首过效应大，生物利用度＜10%，故不宜口服。舌下含服，吸收迅速，2-3min起效，作用时间20-30min。也可经皮给药—硝酸甘油贴片，用于预防19[Clinicaluses]各种类型心绞痛舌下含服——缓解急性心绞痛发作透皮贴剂——用于预防急性心肌梗塞静脉给药——降低心肌耗氧量，增加缺血区供血→缩小梗死范围充血性心力衰竭因其可以减少回心血量20[Adversereactions]常见头痛：头部血管扩张引起体位性低血压：直立时下肢血管扩张引起连续使用易产生耐受性连续使用2周后，应停药1周不同类的硝酸酯之间有交叉耐受性21，受体分布部位及作用皮肤血管、粘膜血管(激动1收缩)肾血管(激动1收缩)---突触前膜(激动2负反馈)---心肌细胞(激动1兴奋)冠脉血管、骨胳肌血管(激动2扩张)支气管平滑肌细胞(激动2扩张)212122第三节β受体阻断药—普萘洛尔[MechanismandPharmacologicalactions]阻断β2受体阻断β2受体,使非缺血区（正常区域）冠脉血管收缩相反，缺血区冠脉血管受代谢产物刺激→血管代偿性扩张总的结果：血液流向代偿性扩张的缺血区23阻断β1受体抑制心脏活动→心肌耗氧量↓阻断β受体改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧量24[Clinicalusesandfeatures]1、治疗稳定型及不稳定型心绞痛可减少发作次数和严重性，但不能消除急性发作对伴有高血压和心律失常患者尤为适宜2、对心肌梗死也有效，能缩小梗死范围253、不适用于冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛因为β受体被阻断，α受体占优势，更易导致冠脉收缩。4、久用后停药时应逐渐减量，否则会加剧心绞痛发作，甚至导致心肌梗塞26第四节钙拮抗药什么是兴奋—收缩耦联？心肌细胞在受到刺激后兴奋，细胞膜上产生动作电位，膜上的Ca2+通道打开，胞外大量Ca2+流入细胞内，引起肌细胞收缩。[Mechanism]钙拮抗药：能选择性地阻滞细胞膜上的L型Ca2+通道，阻止Ca2+进入胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞收缩功能。钙拮抗药阻止Ca2+进入细胞，使肌细胞无法收缩，导致兴奋—收缩脱耦联。28[Pharmacologicalactions]1、降低心肌耗氧量降低心肌细胞内Ca2+浓度→抑制心肌细胞收缩→心肌耗氧量↓2、增加冠脉流量抑制Ca2+内流→平滑肌舒张→解除冠脉痉挛→增加冠脉流量→缺血区供血供氧量↑29[Pharmacologicalactions]3、保护缺血心肌细胞防止缺血心肌细胞Ca2+超载→避免心肌坏死4、抑制血小板聚集降低血小板内Ca2+浓度→抑制血小板聚集30[Clinicaluses]对变异型心绞痛最为有效对稳定型及不稳定型心绞痛也有效不稳定型心绞痛与血小板粘附、聚集，冠状动脉血流减少有关。治疗急性心肌梗塞，缩小梗塞面积急性心肌梗塞：动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致31钙拮抗药的代表药硝苯地平对变异型心绞痛最有效，对伴有高血压的患者尤为适用维拉帕米对稳定型心绞痛有效，疗效近似普萘洛尔，故对伴有心衰、房室传导阻滞的患者禁用地尔硫卓对稳定型、不稳定型、变异型心绞痛都适用，作用强度介于上述两药之间32三类钙拮抗药临床应用特点比较硝苯地平维拉帕米地尔硫卓以扩血管为主直接作用于心脏，引起心率轻度减慢直接作用于心脏(略弱)，选择性扩张冠脉主要用于变异型心绞痛用于稳定及不稳定型心绞痛主要用于冠脉痉挛引起的变异型心绞痛对伴有高血压的患者尤为适用特别适用于心律失常患者对伴有心力衰竭或房室传导阻滞的心绞痛患者禁用对伴有心力衰竭、窦性心动过缓或房室传导阻滞的患者慎用33三类抗心绞痛药物临床应用特点比较硝酸酯类β-受体阻断药钙拮抗药治疗和预防各种类型心绞痛治疗稳定及不稳定型心绞痛对变异型心绞痛最为有效对兼有高血压和心律失常患者尤为适宜对稳定及不稳定型心绞痛也有效不适用冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛34课堂测验1、分别写出三类抗心绞痛药物名称，并给出1个代表药。2、写出硝酸酯类药物的临床应用和不良反应。