第35章 肾上腺皮质激素类药物

第三十五章肾上腺皮质激素类药物2球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素）概述3：基本结构为甾核。共同的结构特点：１）C3上有酮基，C20上有羰基，4-5的双键，这些结构为保持生理活性所必须。２）糖皮质激素的Ｄ环C17上有羟基；C11上有氧（可的松）或羟基（氢化可的松）；３）盐皮质素C17位上无羟基及Ｃ环的C11上无氧。４）C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；构效关系：概述4第一节糖皮质激素口服、注射均吸收快而完全。持8～12h。入血后约90%与质激素转运蛋白结合。人工合成品较少结合（约70%），作用较强。肝、肾疾病结合少→游离型药物，作用。灭活↓、排泄↓，t1/2；严重肝功不全宜用氢化可的松或泼尼松龙。【体内过程】5【糖皮质激素分类】1．短效：氢化可的松，可的松（转化成前者才生效）。3．长效：地塞米松，倍他米松，口服易吸收，与血浆蛋白大部分成结合状态，在肝转化从肾排出。2．中效：氢化泼尼松（强的松龙），泼尼松（强的松）（转化成前者才生效）甲泼尼龙，曲安西龙（去炎松）第一节糖皮质激素6药理作用及作用机制：第一节糖皮质激素1、对物质代谢的影响2、允许作用3、抗炎作用4、免疫抑制与抗过敏作用5、抗休克作用6、其他作用7第一节糖皮质激素【临床应用】1、严重感染或炎症（1）适用于伴有毒血症的感染，如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。在足量有效抗菌药前提下使用。（2）病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓解症状作用。（3）防止某些炎症后遗症：重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，心包炎，风心，骨膜炎等以及烧伤后疤痕萎缩，过敏性疾病。83．自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病：风湿热，风湿和类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，结节性动脉周围炎，肾病综合症，以及异体器官移植等，一般采用综合疗法。对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。【临床应用】第一节糖皮质激素多发性皮肌炎红斑狼疮-上肢红斑9第一节糖皮质激素（2）过敏性疾病：荨麻疹。（3）器官移植排斥反应：3、抗休克治疗【临床应用】感染性休克：在有效抗菌素下，早、短、大剂量使用，见效即停药，后停抗菌素。过敏性休克：次选，与首选药肾上腺素合用。心源性休克：结合病因治疗。低血容量休克：补液，输血后超大剂量使用。104、血液病：粒细胞减少症，急淋，再障，血小板↓症，过敏性紫癜等，停药后复发。5、局部应用（1）眼科：结膜炎，虹膜炎等（2）皮肤科：接触性皮炎，湿疹，牛皮癣等。6、替代治疗：用于急慢性皮质功能减退症，脑垂体前叶功能或肾上腺次全切除术后作替代治疗。第一节糖皮质激素【临床应用】11（3）类肾上腺皮质功能亢进综合症：满月脸，水牛背，高血压，低血钾；【不良反应】（2）诱发或↑感染1．长期大量应用引起的不良反应：第一节糖皮质激素（1）消化系统症状：诱发或溃疡；（4）心血管：高血压，动脉粥样硬化；（5）骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合缓慢；12（7）精神失常，精神病或癫痫病史禁用；（6）糖尿病【不良反应】第一节糖皮质激素13（1）医源性肾上腺皮质功能不全，由于外源性糖皮质激素反馈抑制ACTH分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。防止方法：停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药。（2）反跳现象：突然停药或减量过快而致，原病复发或恶化。2．停药反应【不良反应】第一节糖皮质激素14【禁忌症】严重高血压、骨折或创伤恢复期、糖尿病、溃疡病、角膜溃疡、孕妇、抗菌素不能控制的感染、精神病、癫痫等。第一节糖皮质激素15【用法与疗程】1．大剂量突击疗法：严重感染及各种休克；2．一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病（肾病综合症、结缔组织病、顽固支气管哮喘）；炎症后遗症（中心性视网膜炎）。第一节糖皮质激素164．隔日疗法：将两日量一次给予。优点：按激素昼夜分泌节律，对垂体－肾上腺皮质轴无影响。3．小剂量替代疗法：肾上腺皮质全切、次切，垂体前叶功能↓等。【用法与疗程】第一节糖皮质激素17五增——↑血糖、↑蛋白分解、↑胃酸、↑RBC、↑血小板；四抗——抗炎、抗过敏、抗免疫、抗休克；三减——↓淋巴细胞、↓嗜酸粒细胞、↓嗜碱粒细胞；一怪——向心性肥胖。糖皮质激素的作用广泛而复杂第一节糖皮质激素18第二节盐皮质激素盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种、对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。19第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质激素：ACTH应用：1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平皮质激素抑制药米托坦：Mitotane能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗20复习题1.糖皮质激素的主要药理作用有哪些？2.简述糖皮质激素的抗炎机理。3.长期应用糖皮质激素主要引起哪些代谢紊乱？临床主要表现有哪些？4.糖皮质激素的不良反应主要有哪些？211、对物质代谢的影响（1）糖代谢（2）蛋白质代谢（3）脂肪代谢（4）核酸代谢（5）水和电解质代谢22↑糖异生，↑肝糖原的贮存。↓外周组织对糖的摄取利用→血糖。↓葡糖糖分解为CO2的氧化过程，↑血糖来源。（１）糖代谢1、对物质代谢的影响23↑肝外组织（特别是肌肉）的蛋白分解、抑制合成→↑氨基酸入肝→糖异生原料↑。糖皮质激素分泌↑→蛋白质分解增强，合成减少——生长停滞、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩及创口愈合延迟等。（2）对蛋白质代谢：1、对物质代谢的影响24（3）对脂肪代谢：↑脂肪分解脂肪重新分布——“向中性肥胖”（4）水盐代谢类似醛固酮作用1、对物质代谢的影响25糖肝糖原异生↓胰岛素与受体结合血糖分泌→类固醇性糖尿蛋白质肝外组织蛋白质分解(特别肌肉蛋白质)↓蛋白质合成血氨基酸分泌→生长停滞骨质疏松创口难愈脂肪脂肪的分解动员脂肪重新分布酮体分泌→向心性肥胖水盐类似醛固酮↓ADH的分泌(但活性只有醛固酮1/400)分泌↓→水中毒1、对物质代谢的影响261、对物质代谢的影响272、允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造条件，称为允许作用（permissiveaction）。譬如，糖皮质激素并不能直接收缩血管，但，必须有少量的糖皮质激素存在，儿茶酚胺的缩血管作用才能表现出来。28具有强大的抗炎作用，对各种原因引起的炎症都有抑制作用。炎症早期:改善红、肿、热、痛等症状；炎症后期:防止粘连和疤痕形成。↓机体防御功能:可致感染扩散，阻碍创口愈合。3、抗炎作用293、抗炎作用GR结构：800个AA残基构成的多肽链非激活状态时：GR与热休克蛋白HSP90、HSP70、免疫亲和素-→复合物，不能进入胞核。进入胞核与DNA结合需与配体结合。GCS+GR(胞质中)胞核改变功能蛋白合成效应抗炎作用的基本机制是基因效应。【抗炎机理】303、抗炎作用GCS和GR结合及核移位：GCS与GR结合-→GR构型改变-→与热休克蛋白及免疫亲和素解离-→复合物进入胞核；调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在-→与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合-→诱导或抑制基因转录-→影响mRNA及功能蛋白的合成。313、抗炎作用糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS323、抗炎作用33(1)抑制磷酸酶A2的活性，使炎致物质如PG、白三稀等炎症因子合成，炎症部位毛细血管扩张与渗出。（2）抑制细胞因子：如肿瘤坏死因子（TNF2），巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF），白介素I,IL－3，IL－4，IL－5，IL－6，IL－8等的生成。3、抗炎作用(3)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润。34（4）抑制一氧化氮合成酶（NOS），NOS生成炎症部位渗出、水肿、组织损伤。(6)抑制成纤维细胞的DNA合成，肉芽增生粘连、疤痕形成。(5)稳定溶酶体膜蛋白水解酶类释放，组胺等致炎物质释放，炎症反应。3、抗炎作用354、免疫抑制与抗过敏作用对细胞和体液免疫均抑制，对细胞免疫抑制作用更强。抑制免疫反应多个环节：（1）抑制巨噬细胞对抗原的处理；（2）干扰淋巴细胞的识别及阻断免疫母细胞的增殖；（3)↑致敏淋巴细胞解体；（4）干扰体液免疫；（5）消除免疫反应所致的炎症反应（６）糖皮质激素减少过敏介质的生成，抑制因过敏反应而产生的病理变化。36常用于严重性休克，特别是感染中毒性休克的治疗。通过：（1）改善休克状态：抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤。（2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。（3）扩张痉挛收缩的收缩血管和兴奋心脏。（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。5、抗休克作用376、其他作用（1）退热作用（2）血液与造血系统a红细胞、HB、血小板、纤维蛋白原；b中性粒细胞，但功能；c嗜酸粒细胞及淋巴细胞。(1)使中枢神经兴奋欣快、失眠、可诱发精神失常和癫痫。（3）中枢神经系统38（4）骨骼长期大量应用出现骨质疏松，特别是脊椎骨。（5）心血管系统增强血管对其他活性物质的反应性。6、其他作用