第48章 抗真菌药

真菌浅部真菌深部真菌深部真菌感染浅部真菌感染癣菌白色念珠菌白色念珠菌新型隐球菌咪唑抗真菌药：克霉唑、咪康唑制霉菌素、特比萘芬、灰黄霉素两性霉素B、氟胞嘧啶、卡泊芬净咪唑类：酮康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑皮肤、毛发、指（趾）甲、阴道、口腔粘膜内脏、骨骼、皮肤深层【药理作用】多烯类，抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。两性霉素B（又名庐山霉素）与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，细胞内重要物质外漏，无用物/有毒物内渗，导致真菌生长停止或死亡。【作用机制】敏感：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。两性霉素B【体内过程】口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。不易通过血脑屏障。须鞘内注射。肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。不易被透析所清除。【临床应用】真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染：静脉滴注真菌性脑膜炎：鞘内注射（常与氟胞嘧啶合用）肠道真菌感染：口服指甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染：局部导入疗法即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。两性霉素B【不良反应】较多较重注射相关初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温↑过快：惊厥、心律失常鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎缓慢出现肾脏损伤：氮质血症、肾小管损伤贫血肝功能异常：较少见两性霉素B治疗指数低氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）【抗菌谱】较两性霉素B窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌有较高抗菌活性。对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性。对其他真菌作用较差。【抗菌机制】胞嘧啶渗透酶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶参与核酸代谢干扰DNA和RNA合成氟胞嘧啶口服吸收迅速、完全。蛋白结合率低、穿透力强、分布广、易透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。可经血液透析清除。【体内过程】【临床应用】主要用于念珠菌、隐球菌、着色真菌感染。疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素B合用。氟胞嘧啶【不良反应】皮疹及胃肠道反应骨髓抑制肝肾损伤致畸咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑毒性大，作局部用药，用于浅部真菌感染唑类抗真菌药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑毒性较小，用于深部真菌感染【共同特点】1.抗菌谱广，对浅部和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同：抑制14-α-甾醇去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻；14-α-甲基甾醇浓集损伤细胞内某些酶功能等。3.肝代谢，抑制人细胞色素P450酶系统。4.不良反应：胃肠不适、肝功能异常等。唑类抗真菌药酮康唑口服易吸收，在酸性环境中易溶解吸收，故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。不易透过血脑屏障。肝代谢，酶抑剂。广谱抗真菌药，临床用于多种浅部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功能障碍、肝损伤和致畸作用。氟康唑亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。广谱、抗菌活性强。对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。伊曲康唑【抗菌谱】广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。目前作用最强的唑类抗真菌药。【临床应用】浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。唑类药物作用比较表药物抗菌谱用药亲脂性临床应用不良反应浅部深部方式克霉唑有效效差外用低浅部真菌病多皮肤粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮肤粘膜真菌感染静滴低深部真菌病替代用药多口服轻度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真菌病多外用浅表皮肤粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隐球菌病少注射真菌性脑膜炎*AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高浅部真菌病较少口服深部真菌病备注：*表示首选制霉菌素多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素B相似。对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗胃肠道真菌感染。局部治疗皮肤、口腔、阴道等浅表部位真菌感染。特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强20～30倍，比伊曲康唑强10倍。抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧化酶特比萘芬对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90％。用法：可外用也可口服。【临床应用】【不良反应】发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。灰黄霉素【抗菌作用】化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰真菌DNA合成和有丝分裂对各种浅部皮肤癣菌均有抑制作用。对深部真菌和细菌无效。【临床应用】各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。不易透过皮肤角质层，故外用无效。多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。