第七章肾上腺素能药物

第七章肾上腺素能药物一.基本要求1.了解肾上腺能受体的分类及其生理功能，肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制2.理解肾上腺能受体拮抗剂的分类，肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系3.掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性二.教学内容肾上腺能受体的分类及其生理功能，肾上腺能受体激动剂和拮抗剂的作用和机制；肾上腺能受体拮抗剂的分类，肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系；典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯丙胺类药物的基本结构、理化通性三.教学学时：7学时四.重点、难点和要点拟肾上腺素药AdrenergicDrugs拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药。由于化学结构均为胺类，且部分药物又具有儿茶酚（1，2－苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。目前临床上使用的拟肾上腺素药物按其是否与α受体或β受体发生作用，分作三类。通常把直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生α型作用和/或β型作用的药物成为直接作用药物，即肾上腺素受体激动剂。有些药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增强受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用，这些药物成为间接作用药。第三类兼有直接和间接作用的药物称为混合作用药。本节主要介绍直接作用药和混合作用药。根据肾上腺素受体激动剂对α受体和β受体的不同选择性，具有兴奋α1受体的药物，临床用于升高血压和抗休克；兴奋中枢α受体的药物，用于降血压；兴奋β1受体的药物，用于强心和抗休克；兴奋β2受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。肾上腺素AdrenalineHOHONOHHAdrenaline同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用，临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。Adrenaline具有β苯乙胺的结构骨架。事实上，目前临床应用的拟肾上腺素药物绝大多数都具有这样的基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。β－碳上通常带有醇羟基，此醇羟基再激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β－碳的绝对构型，即β－OH立体结构排列对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的β－碳均为R构型，合成药物也均以R构型为活性体。R构型Adrenaline为左旋体，其活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而致活性降低。消旋化速度与pH有关，在pH4以下速度较快，所以Adrenaline水溶液应注意控制pH。盐酸麻黄素EphedrineHydrochlorideNOHHHCl.Ephedrine属于混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。另外，Ephedrine的极性较儿茶酚胺类为小，因此较易通过血脑屏障进入中枢神经系统，故还具有中枢兴奋作用。与肾上腺素类药物相比，Ephedrine具有2个特点。一是苯环上不带有酚羟基。苯环上酚羟基的存在一般使作用增强。尤其以3’，4’－二羟基化合物的活性最强。但具有此儿茶酚结构的化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的代谢而口服活性较低，而Ephedrine没有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较Adrenaline为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基还使化合物极性大为降低，所以Ephedrine具有较强的中枢兴奋作用。Ephedrine的第二个结构特点是α－碳上带有1个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。单α－碳上的烷基亦使活性减低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。沙丁胺醇SalbutamolNHOHOOHHSalbutamol结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响，见表3－6。无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。肾上腺素为甲基取代，兼作用于α和β受体。当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素，主要为β受体效应，α作用极微。Nqdj对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便于与拟肾上腺素药的β－羟基形成氢键。使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。不同的取代基可以对不同的β受体亚型产生选择性作用，如N－叔丁基通常增强对β2受体的选择性，而N－异丙基只产生一般β受体激动作用。当一般β受体激动剂兴奋β2受体，作为支气管扩张剂用于平喘时，其同时具有的对β1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性，而选择性β2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。肾上腺能受体拮抗剂目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可分为6大类：乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类，哌啶类等。盐酸曲吡那敏TripelennamineHydrochlorideNNN.HCl为乙二胺类抗组胺药，其H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的抗M胆碱和镇静作用。盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochlorideON.HCl为氨基醚类抗组胺药。对中枢神经系统有较强的抑制作用。自上世纪40年代应用于临床后，，对它的结构改造就没有停止过，并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子，副作用减轻。马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleateNNClOHOHOO.为丙胺类抗组胺药，服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久，主要是以N－去一甲基、N－去二甲基、N－氧化物等代谢物随尿排出。Chlorphenamine的特点是抗组织胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物，如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特别是阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H1受体的作用，结构中的丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M胆碱作用。HNOHOAcrivastine盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochlorideN.HCl1--12H2O.为三环类抗组胺药。具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5－羟色胺及抗胆碱作用。盐酸西替利嗪CetirizineHydrochlorideNHNOOH.ClOHCl2为哌嗪类抗组胺药，选择性组预H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5－羟色胺受体的作用极小。由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的两极少，属于非镇静性抗组胺药。阿司咪唑AstemizoleNNFNNOH为哌啶类抗组胺药，为强效的H1受体拮抗剂，作用持续时间长，不具有抗胆碱和局麻作用。是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。经典的H1受体拮抗剂由于脂溶性较高，易于透过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。另外，由于H1受体拮抗剂选择性不够强，常不同程度的呈现出抗肾上腺素、抗5－羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。因此限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。参考资料1．《药物化学》教学课件，桂林师范高等专科学校，2007。2．《药物化学》，张彦文主编，高等教育出版社。