细胞因子(研究生)

细胞因子Cytokine（CK）是指免疫细胞或某些非免疫细胞产生具有多种生物学功能的小分子多肽类物质。第一节细胞因子概述一、CK的共同特性（一）理化特性分泌型小分子多肽或糖蛋白（MW60kD），单链或双链，TNF为三聚体。不同CK氨基酸无明显同源性。（二）分泌特点1、多细胞来源2、短暂的自限性分泌3、自分泌（autocrine）与旁分泌（paracrine）和内分泌——IL-1和TNF自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式（三）生物学作用特点1、发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性2、通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3、发挥效应的多效性4、发挥效应的重叠性5、发挥效应的拮抗性、协同性、增强性和网络性6、具有双重作用：1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5T细胞IL-4IFN-g拮抗性antagonism重叠性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g阻断IL-4诱导Th2生成，IL-4抑制IFN-g诱导Th1生成TBB多相性网络性效应二、CK表达与功能的调节（一）调节CK表达与活性的因素1、神经-内分泌的调节多种CKs如IL-1、IL-6、TNF-通过下丘脑—垂体—肾上腺轴线，刺激皮质激素的合成——下调Th1和M活性——CK↓——皮质激素合成↓——解除免疫细胞的抑制——CK含量又可增加——再促进皮质激素的合成。如此循环，构成调节网络。2、CK之间的调节CK的相互诱生（前述）CK对其他CK的正、负调节CK的自身调节作用：如IL-2、TNF-等通过自分泌对自身发挥正调节作用。3、外源性或内源性调节因子的作用抗原、丝裂原诱导CK的产生；PGE2可下调TNF、IL-1、IL-2、G-CGF等的表达；某些药物（如地塞米松）可抑制IFN-g、IL-1、IL-2、TNF等的合成。TGF-βNaiveThCellsCanDifferentiateIntoTh1orTh2CellsThPcellThOcellTh1cellTh2cellThMcellIL-2IFN-gIL-2IL-4IL-5IL-10IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-gIL-2NaiveThcellsShort-termstimulationChronicstimulationLongtermMemorycellsFunctionsofTh1andTh2CellsTh1cellTh2cellMacrophageBcellIFN-gActivatesIL-4IL-5IL-10ActivatesInhibitsproductionMastcellEosinophilAntibodies(includingIgE)（二）CK生物合成的调节机制1、转录水平的调节2、翻译水平的调节3、翻译后水平的调节4、分泌水平的调节（三）CK生物学活性的调节机制1、CK受体的调节1）调节自身受体的表达2）诱导或抑制其他CK受体的表达2、可溶性CK受体的调节作用（与膜受体竞争）3、天然CK抑制物的调节作用（IL-1抑制物）4、抗CK自身抗体的调节作用抗CK自身抗体双重作用：生理情况下：作为CK的载体，延长其半衰期和活性。病理情况下：可中和CK的活性。三、细胞因子的分类（一）按产生CK的细胞类型分类1、淋巴因子：主要由淋巴细胞产生。包括IL-2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、TNF-、IFN-g等2、单核因子：主要由单核巨噬细胞产生。包括：IL-1、6、8、10、TNF-、G-CSF和M-CSF等3、其他细胞产生的CK：主要由上皮、血管内皮、成纤维细胞等产生。包括：EPO、IL-7、IL-11、SCF、IL-8和IFN-等。（二）按CK的主要功能分类1、白细胞介素（interleukin，IL）是一组由白细胞及其他细胞产生的介导白细胞间及白细胞与其他细胞间相互作用的CK。目前已发现31种（IL-1~IL-31）。2、干扰素（interferon，IFN）具有抵抗病毒的感染和干扰病毒复制能力的细胞因子，包括IFN、、g。3、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）超家族TNF是一种能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子，分为TNF-和LT（TNF-）。该家族成员至少有TNF、CD40L、FasL等18个。4、集落刺激因子（CSF）指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞进行增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。包括GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO、TPO、SCF等5、趋化性细胞因子（chemokine）一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC、CC、C、CX3C趋化性细胞因子。CXC趋化性细胞因子，如IL-8CC趋化性细胞因子，如MCP-1C趋化性细胞因子，如淋巴细胞趋化蛋白CX3C趋化性细胞因子，如Fractalkine6、生长因子（growthfactor，GF）具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括TGF-β、EGF等CK一般属于分泌蛋白，但某些CK除有分泌型外，还存在跨膜型。跨膜型常是分泌型的前体，经水解酶的作用可转换为分泌型CK。跨膜型CK主要在局部通过细胞-细胞之间的直接接触发挥作用。第二节细胞因子的生物学作用（一）抗感染和抗肿瘤作用抗细菌细菌可刺激感染部位的巨噬细胞释放TNF-、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12启动对细菌的攻击。抗病毒IFN-/——作用于病毒感染的细胞产生抗病毒蛋白；使病毒感染细胞表达MHCI类分子；激活NK抗肿瘤——TNF-/直接作用于肿瘤细胞（二）参与免疫应答的调节识别阶段——IFN可诱导APC表达MHCII分子和B7，IL-10减少表达增殖阶段——IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T、B细胞活化、增殖和分化；TGF-负调节作用效应阶段——IFN-g、TNF-、IL-1等可使巨噬细胞活化双向调节作用——免疫细胞通过分泌CK，相互刺激、拮抗，进行免疫调节。（三）刺激造血功能GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO、TPO等调控着血细胞的生成和补充。（四）参与和调节炎症反应IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质释放，促进炎症反应。（五）促进血管的生成包括IL-8在内的多种CXC趋化性细胞因子和成纤维细胞生长因子可促进血管的新生。第三节细胞因子受体一、细胞因子受体的分类（一）I型细胞因子受体家族——造血因子受体家族其胞外区N端有2个保守的半胱氨酸，近膜处有WSXWS基序。绝大多数CK受体属于该家族，包括IL-2~7R、GM-CSFR、G-CSFR等。（二）II型细胞因子受体——干扰素受体家族其结构与I型细胞因子受体家族相似，但N端及近膜处分别含有2个保守的半胱氨酸，缺少WSXWS基序。包括IFN-α/βR、IFN-gR、IL-10R。（三）免疫球蛋白超家族胞外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。如IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR等（四）TNF受体家族——神经生长因子受体（NGFR）家族亦称III型细胞因子受体。其胞外区有富含半胱氨酸结构域。包括TNFR、NGFR、CD40分子、Fas分子（五）趋化性细胞因子受体家族——G蛋白偶联受体家族为7个次跨膜的蛋白，与相应的配体结合后经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。包括IL-8R、MCPR等。分为CXCR、CCR等。二、CK受体的肽链组成1、CK受体的肽链组成的类型1）单链模式2）双链模式3）多链模式2、CK受体的共用链I型细胞因子受体家族的多数成员属多肽链受体，其中一种肽链是与CK特异结合的，另一为细胞信号传递肽链。多种I型细胞因子受体家族有共用的相同的信号传递肽链。三、可溶性细胞因子受体（一）产生机制1、膜受体脱落2、分泌型mRNA的不同剪接（二）生物学功能1、作为CK的转运蛋白；2、调节CK的生物学活性与相应膜受体竞争配体而起抑制作用（三）临床意义1、可溶性细胞因子受体与疾病的诊断和预后检测可溶性细胞因子受体水平可用于某些疾病的早期诊断、疗效观察、复发等。如：类风湿关节炎患者滑膜液slL-2R水平升高，可用于与其他关节的鉴别诊断。2、可溶性细胞因子受体与临床治疗与CK结合，可阻断CK与膜受体结合，进而阻断CK的生物学活性。第四节细胞因子各论一、白细胞介素（Interleukin，IL）IL-1：主要由单核巨噬细胞产生。包括：IL-1、IL-1、IL-1Rα。可促进T活化；促进T、B增殖分化；增强NK细胞的杀伤活性；参与炎症反应。IL-2：又称T细胞生长因子，主要由Th1细胞产生。可诱导活化T、B细胞增殖分化产生CK或Ig；增强NK细胞的杀伤活性；激活单核巨噬细胞；促进Tc细胞增殖分化为效应Tc细胞。IL-4：主要由Th2细胞产生。诱导初始T细胞分化为Th2；促进B细胞增殖分化产生Ig；诱导B细胞发生Ig类别转换产生IgE类抗体；抑制Th1细胞；增强APC抗原提呈能力。IL-5：主要由Th2细胞和活化的肥大细胞产生。刺激嗜酸性粒细胞生长和分化；协同IL-2和IL-4等参与体液免疫应答和诱导胸腺细胞分化。IL-6：通常由Th2细胞、单核巨噬细胞等产生。促进B细胞增殖分化产生Ig；刺激造血干细胞分化增殖；参与炎症反应；具有抗瘤效应。IL-8：趋化因子，主要由单核细胞、血管内皮细胞等产生。可趋化中性粒细胞、T细胞和嗜碱性粒细胞到达炎症部位。IL-10：抑制性细胞因子，主要由Th2细胞产生。抑制Th1细胞应答；抑制巨噬细胞抗原提呈能力；促进B细胞增殖分化及抗体产生。IL-12：主要由单核巨噬细胞等产生。增强NK细胞的杀伤活性；诱导活化初始T细胞增殖分化为炎性Th1；促进Tc细胞增殖分化为效应Tc细胞。二、干扰素（Interferon，IFN）具有干扰病毒感染和复制的能力的细胞因子，分为、、g三种类型。IFN-和IFN-，主要由白细胞、成纤维细胞产生，称为I型干扰素。IFN-g，主要由活化的T细胞和NK细胞产生，称为II型干扰素。具有抗感染作用、抗肿瘤作用、免疫调节作用。病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-IFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核三、肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor,TNF）一种能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子，分为TNF-、TNF-两种类型。TNF-由活化的单核巨噬细胞产生，TNF-由活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素（LT）。具有杀瘤抑瘤作用、抗病毒作用、免疫调节作用和参与炎症反应。TNF的生物学活性1、杀瘤抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用2、抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞3、免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性4、参与炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子-1（ICAM-1）（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能分类粒细胞集落刺激因子（G-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）红细胞生成素（EPO）干细胞生成因子（SCF）多能集落刺激因子（multi-CSF）四、集落刺激因子（Colonystimulatingfactor,CSF）集落刺激因子的作用五、生长因子（Growthfactor）分类：转化生长因子（TGF-）表皮生长因子（EGF）血管