第九章制药用水

第三节制药用水制备2019/8/17学习内容第一节概述第二节纯化水的制备第三节注射用水的制备一、制药用水的分类饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水制药用水的种类饮用水电渗析离子交换反渗透蒸馏法纯化水蒸馏注射用水灭菌灭菌注射用水制药用水的制备工艺流程(一)饮用水的用途：1、制备纯化水的水源；2、中药材、中药饮片的清洗3、口服、外用的普通制剂所用药材的润湿、提取4、制药用具的粗洗。二、制药用水的用途(二)纯化水的用途：1、制备注射用水的水源；2、非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤；3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗。(三)注射用水的用途：1、无菌产品、原料药直接直接药品的材料最后一次洗涤。2、注射剂、无菌冲洗剂的配料。3、无菌原料的精制。(四)无菌注射用水的用途：注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。符合生活饮用水标准。(一)饮用水的质量标准：三、制药用水的质量要求纯化水为无色的澄清液体、无臭、无味应符合《中国药典》2005年版标准。(二)纯化水的质量标准：无色澄清、无臭、无味pH:5-7氨：含量应低于0.00002％细菌内毒素:含量不得超过0.25EU/ml微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个/100ml应符合《中国药典》2005年版标准(三)注射用水的质量标准：应符合《中国药典》2005年版标准(四)无菌注射用水的质量标准：二、热原热原(Pyrogen)：是由微生物代谢产生的微量即能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。大多数细菌都能产生热原，霉菌、酵母菌、真菌，甚至病毒也能产生热原。在产生热原的微生物中，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰氏阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱。（一）热原的概念和组成热原反应：含有热原的注射剂注入人体可引起发热反应，使人体产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。热原的组成热原是微生物的一种内毒素（内毒素：革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成分，细菌在生活时不能释放出来，当细胞死亡而溶解或用人工方法破坏菌体时才释放出来）。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而可以近似的认为：热原=内毒素=脂多糖1.水溶性由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水，在水或水溶液中呈分子状态。2.不挥发性热原本身不挥发，但必须注意在蒸馏时，防止随水蒸气雾滴带入注射用水中，因此在蒸馏水室的蒸发器上部设隔沫装置，以分离蒸汽和雾滴。（二）热原的性质一般在60℃加热1小时不受影响，100℃会有少量不耐热的热原被破坏，只有在180℃、2小时，250℃、30分钟或650℃、1分钟可使热原彻底破坏。必须引起注意：在通常注射剂的灭菌条件下，往往不足以使热原破坏。3.耐热性热原能被活性炭吸附，也能被强酸、强碱、强氧化剂破坏，超声波亦能破坏热原。5.其他性质4.可滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器、微孔滤膜均不能截留，一些超滤设备可以滤除部分热原。（三）、污染热原的途径是热原污染的主要途径，主要指配制注射液用的注射用水，尽管水本身并非使微生物良好的培养基，但易被空气或含尘空气中的微生物污染。虽经蒸馏可将热原除去，但若操作不当或蒸馏设备结构不合理，水蒸气中带有细小的水滴则可将热原带入。另外，注射用水储存不当或储存时间过长被微生物污染也可产生热原。故注射用水应新鲜使用，蒸馏器质量要好，环境应洁净。1.从溶剂中带入一些原辅料因包装损坏、受潮而污染微生物可产生热原。另外，用生物方法制备的药品如水解蛋白及中药提取物易带入致热物质。2.从原辅料中带入3.从容器、用具、管道和装置中带入如未按GMP要求认真清洗处理，常易导致热原污染。如室内空气、环境、人员卫生条件达不到要求，操作时间过长、产品灭菌不及时或灭菌不合格等均会增加微生物的污染而产生热原。4.制备过程中的污染临床使用的器具如输液器、注射针筒针头、配药器具等的污染会带入热原，中心配药室或临床科室配药过程，由于环境、操作、用品、混入的其他药品等因素的污染也可能带入热原。5.使用过程中的污染（四）除去热原的方法耐高温的注射器、针头或器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原。1.高温法2.酸碱法玻璃、搪瓷等耐酸容器及用具，可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠液处理破坏热原。活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤、脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.05%~0.5%，但应注意吸附可能造成主药的损失。此外，还可用0.2%活性炭与0.2%硅藻土合用除去热原。3.活性炭吸附法热源分子上带有负电荷，可以阴离子交换树脂吸附。4.离子交换法5.凝胶过滤法当药物分子量明显大于热原分子量时，采用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)可去除部分热原。一般用3.0~15nm孔径的超滤膜除去部分热原。7.超滤法通过三醋酸纤维素膜除去热原。6.反渗透法（五）检查热原的方法中国药典现行版本规定热原检查采用：（一）家兔法（二）鲎试验法（一）家兔法《中国药典》现行版规定热原检查法系将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。家兔法作为热原检查法，仍是目前各国药典法定的方法。因家兔对热原的反应与人基本相似，试验成本相对比较低。对供试家兔的要求、试验前的准备、检查法、结果判断药典均有具体规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、实验室条件和操作的规范性。供试验用家兔应按药典要求进行选择，以免影响结果。家兔法监测内毒素的灵敏度约为0.001mg/mL，试验结果接近人体真实情况。但该法操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量控制，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。（二）鲎试验法鲎是一种海生动物，又称鲎珠。鲎的血细胞溶解物与内毒素之间产生凝聚反应。鲎试剂即鲎的血细胞溶解物。系利用鲎试剂来检测或量化革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。鲎试验法原理：鲎细胞中含有凝固酶原和凝固蛋白原。内毒素凝固酶原凝固酶激活激活凝固蛋白原凝固蛋白（凝胶）鲎试剂法检查内毒素的灵敏度约为0.0001mg/mL，比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，实验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂。但该法对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。