第九章液体药剂

第九章液体制剂第二章液体制剂第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存第一节概述定义液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂。对于由浸出法或经灭菌法制备的液体制剂将分别在浸出制剂和注射剂或其它章节中论述。液体制剂的分散相----固体、液体药物液体制剂的分散介质----液体（水、乙醇、油等）液体制剂的分散程度----颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式分散方法----溶解、胶溶、乳化、混悬第一节概述----特点特点（与固体制剂(散剂、片剂等)相比）：分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。便于分取剂量，服用方便。减少某些药物的刺激性。-某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度缺点：化学稳定性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；以水为溶剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、成本高，且有携带、运输、贮存不便等缺点。第一节概述----质量要求质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。浓度准确。分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。制剂应具有一定的防腐能力，久贮不变。包装容器大小适宜，便于病人服用。第一节概述----分类按分散系统分按给药途径分内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂等。外用：皮肤用：洗剂、搽剂等五官科用：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等分散体系均相分散体系（分子或离子分散）非均相分散体系（微粒或液滴分散）低分子溶液剂----分子或离子分散高分子溶液剂----高分子化合物分散溶胶分散体系粗分散体系乳浊液型液体制剂混悬液型液体制剂胶体溶液型液体制剂第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、溶剂----分散介质常用溶剂优良的溶剂应该化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。极性溶剂水(water)最常用，无任何药理作用，价廉易得。能与乙醇、甘油、丙二醇等极性溶剂任意混合。但不稳定，易长霉，不宜久贮。宜用蒸馏水或去离子水。第二节溶剂和附加剂—极性溶剂甘油（glycerin）：粘稠性液体，味甜、毒性小，能与水、乙醇丙二醇等任意混合，无水甘油有吸水性，对皮肤粘膜有刺激性，但含水10%的甘油无刺激性，且有缓和刺激。防止干燥，滋润皮肤，延长药物局部疗效等作用二甲基亚砜（DMSO）：极性较大，无色微臭的液体。有强吸湿性，冰点低，有良好的防冻作用。本品溶解范围很广，有万能溶剂之称。对皮肤，粘膜的穿透力很强，尚有一定的消炎、止痒、治风湿病的作用。第二节溶剂和附加剂—半极性溶剂半极性溶剂乙醇(alcohol)常用。可与水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小，20％以上具有防腐作用。与水相比有成本高，本身有药理作用，易挥发、易燃烧，制剂应密闭贮存。丙二醇(propyleneglycol)：1.2-丙二醇，可作为内服，肌注用药的溶剂，毒性及刺激性小。聚乙二醇类(polyethyleneglycol，PEG)低聚合度的，如PEG300～400，为透明液体，能与水任意混合，并能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物。第二节溶剂和附加剂—非极性溶剂非极性溶剂脂肪油(fattyoils)常用，能溶解油溶性药物。麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇等混合。液状石蜡(1iquidparaffin)无色透明液体，液状烃的混合物。醋酸乙酯(ethyloleate)淡黄色或几乎无色易流动的油状液体，搽剂。肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)外用，特别当药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想。本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。二、液体制剂常用的附加剂1、增溶剂2、助溶剂3、潜溶剂4、防腐剂第二节溶剂和附加剂—防腐防腐的重要性液体制剂易为微生物所污染目前对液体制剂已规定了染菌数的限量要求防腐措施在制剂的整个配制过程中，应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。例如缩短生产周期和暴露时间；用具容器最好进行灭菌处理，瓶盖、瓶塞可用水煮沸15分钟后烘干或临用前取出淋干，灌装时瓶口内少留空气并密塞，可防止一些需氧菌的生长和繁殖；还应加强制剂室的环境卫生和操作者的个人卫生；1、致病菌：口服药品不得检出肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌，金黄争葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、杂菌总数及霉菌总数：①中成药片剂，浓缩丸、冲剂等杂菌总数每g不超过1000个，霉菌总数不得超过100个。②西药片剂、粉剂、胶丸、冲剂等杂菌总数每g不超过1000个，霉菌总数每g不超过100个。③中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂杂菌或霉菌总数和酵通菌总数每g不超过100个。药品卫生标准第二节溶剂和附加剂—防腐添加防腐剂微生物的生长条件水、碳素、氮素、Ph值、温度等防腐剂的抑菌作用杀菌剂、抑菌剂防腐剂的要求分类酸碱及其盐类苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐等中性化合物类三氯叔丁醇、苯甲醇等汞化合物类硫柳汞、硝酸苯汞等季铵类化合物类度米芬等第二节溶剂和附加剂—防腐常用防腐剂对羟基苯甲酸酯类（parabens）尼泊金类,无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。受pH值影响不大，酸性溶液中作用较强。有四种，羟苯烷基甲、乙、丙、丁酯，混合使用，有协同作用。苯甲酸与苯甲酸钠（benzoicacidsodiumbenzoate）防腐作用是靠未解离的分子，而离子则几无抑菌作用。因此，pH对其抑菌作用影响很大，降低pH对防腐作用有利，在pH4以下作用较好。pH增高时离解度增大，防腐作用降低，一般用量为0.03％～0.1％。苯甲酸钠必须转变成苯甲酸后，才有抑菌作用第二节溶剂和附加剂—防腐山梨酸（sorbicacid）本品对霉菌的抑制作用较强，本品适用于含吐温类液体的防腐。防腐作用是靠未解离的分子，在pH4作用较好。苯扎溴铵（benzalkoniumbromid）新洁尔灭，酸、碱稳定，耐热压，常用浓度0.02%--0.05%其它醋酸氯乙定（chlorhexideacetate醋酸洗必泰）、邻苯基苯酚（o-phenylphenol）、桉叶油（encalyptusoil）、桂皮油、薄荷油第二节溶剂和附加剂—矫味矫味剂甜味剂（sweetingagents）天然蔗糖、单糖浆、甜菊甙等合成糖精钠、阿司帕坦等芳香剂（spicesflavers）胶浆剂泡腾剂有机酸+碳酸氢钠第二节溶剂和附加剂—着色着色剂天然色素合成色素内服：苋菜红、胭脂红、柠檬黄、胭脂（靛）蓝、日落黄。用量一般不宜超过万分之一外用：伊红、品红、美蓝、苏丹黄等。相互配色可多样化第三节低分子溶液剂定义小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可供内服或外用。一、溶液剂溶液剂(solution)系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。制法溶解法、稀释法和化学反应法。例：复方碘溶液（碘化钾的作用，加入顺序）注意事项第三节溶液型液体制剂----芳香水剂二、芳香水剂(aromatic,waters)芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度较低，可作矫味剂、分散剂用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。第三节溶液型液体制剂----糖浆剂三、糖浆剂(syrups)定义指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于65％(g／m1)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。易被微生物污染，故应添加防腐剂。分为两类：矫味糖浆单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g））、琼脂糖浆、橙皮糖浆等，主要用于矫味或助悬。药用糖浆枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等，主要用于治疗作用。第三节溶液型液体制剂----糖浆剂制备蔗糖应为精制的无色或白色结晶性粉末，无臭、味甜。不宜用食用粗糖，因其含有蛋白质、粘液质等杂质而有微臭，且有色。不纯的蔗糖易吸潮，易使微生物繁殖，使糖浆变质。对不符合规定的蔗糖应进行精制。蔗糖为双糖，在加热，特别在酸性条件下，易水解成单分子的葡萄糖和果糖，俗称转化糖。溶解法热溶法：适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。冷溶法：适用于主要成分对热不稳定的糖浆。混合法第三节溶液型液体制剂---糖浆剂例1：单糖浆(simplesyrup)处方蔗糖850g蒸馏水加至1000ml制法：取蒸馏水450ml，煮沸，加蔗糖搅拌溶解后，继续加热至100℃，趁热用几层纱布或薄层脱脂棉保温过滤，自滤器上添加蒸馏水至1000ml，搅匀，即得。例2：磷酸可待因糖浆（codeinephosphatesyrup）处方磷酸可待因5g蒸馏水15ml单糖浆加至1000ml第三节溶液型液体制剂甘油剂(glycerites)药物的甘油溶液，外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患。酊剂、醑剂(spirits)挥发性药物的乙醇溶液。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。醑剂的浓度比芳香水剂大得多，为5％～20％。醑剂中乙醇的浓度一般为60％一90％。第六节高分子溶液剂概述高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂属于热力学稳定体系性质带电性电泳现象高渗透压第四节高分子溶液剂稳定性水化作用（脱水剂），荷电（盐析：阴离子，高价离子＞低价离子）絮凝现象凝胶、胶凝、干胶制备溶胀过程----有限溶胀、无限溶胀应用几乎所有的剂型都与高分子溶液有关常用胶浆剂有：阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠胶浆及淀粉浆等。含有药物的胶浆如盐酸利多卡因胶浆、心电图导电胶浆等。第五节溶胶剂（sols）概述溶胶剂（疏水胶体溶液）由固体药物微细粒子(多分子聚集体)分散在水中所形成的非均匀状态液体分散体系。热力学不稳定微粒的大小一般在1一lOOnm之间。外观与溶液一样是透明的。现已较少使用。构造和性质构造：双电层（扩散双电层）、ζ–电势、动电电位，ζ–电势越高，溶胶越稳定。第五节溶胶剂（sols）性质光学性质丁铎尔效应（Tyndalleffect）电学性质双电层，界面动电位，电泳现象动力学性质布朗运动（Brownmovement）稳定性对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体制备分散法机械分散法、胶溶法、超声分散法凝聚法物理凝聚法、化学凝聚法第六节混悬剂概述混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态(比胶粒大的微粒)分散于液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂。它属于粗分散体系，分散相微粒的大小一般在0.5～l0um；小至0.1um,大至50um或更大，混悬剂的分散介质大多为水，也有用植物油。混悬剂颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；混悬剂微粒不应迅速下沉，沉降后不应结成饼状，经振摇应能迅速均匀分散，以保证能准确的分取剂量。投药时需加贴“用前振摇”或“服前摇匀”的标签。难溶性药物制成混悬剂，因微粒分散，为肠道吸收快，生物利用度高第六节混悬剂----物理稳定性混悬粒子的沉降速度混悬剂分散相(药物)的微粒大于胶粒，容易聚集，是热力学不稳定体系混悬微粒的沉降速度符合斯托克斯(Stokes)定律：V=2r2(ρ0-ρ)g9ηV:沉降速度；r:微粒半径；ρ0，ρ：微粒和介质的密度；g：重力加速度；η：介质粘度V=第六节混悬