第二十三章抗心律失常药

1第十九章抗心律失常药一、失常的定义和基本分类定义：指冲动起源部位、心搏频率与节律及冲动传导的异常。分类：1．缓慢型：心率60次/分，阿托品、异丙肾上腺素。2．快速型：房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性。3．心动过速、室性早搏、心室颤动，等。二、常见的心律失常心电图第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理（一）心肌细胞膜电位的离子基础静息电位：-90mv(心室肌、普肯野)。动作电位：0相（快速除极）：Na+内流。1相（快速复极期）：K+短暂外流。2相（缓慢复极）：Ca2+和Na+（少量）内流，K+外流。3相（快速复极末期）：K+外流。4相（静息期）。离子通道：Na+、Ca2+、K+通道。(二)快、慢反应电活动根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为：快反应电活动（起搏电流、Na+电流）：心工脏作肌、传导系统细胞。慢反应电活动（Ca2+电流）：窦房结、房室结细胞。心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动。（三）膜反应性速度和幅度的关系，反映传导速度指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，若膜电位高（绝对值大），则0相除极速度快，幅度大，传导速度快。膜电位与传导速度的关系膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度高快大快低慢小慢若药物降低膜反应性，则能减慢传导速度，如奎尼丁。（四）动作电位时程与有效不应期1．动作电位时程（APD）指0相-3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关。2．有效不应期（ERP）指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间，反应了“膜反应恢复时间”，与膜对的Na+通透性有关。3．ERP与APD的关系（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长则ERP延长。2（2）“ERP相对延长”指APD和ERP均缩短，但APD缩短更显著，即ERP/APD比值增加。二、心律失常发生的电生理学机制包括冲动形成障碍和冲动传导障碍两方面。（一）冲动形成障碍1．异位节律点自律性增高原因：①窦房结功能降低或潜在起；②非自律细胞（膜电位减少至-60mv以下）出现自律性。决定自律性的因素：①4相自发除极速度加快；②最大舒张电位变小；③阈电位下移。上述三因素均可致自律性↑。2．后除极和触发活动（1）后除极：指动作电位继0相除极后发生的除极，包括早后除极和迟后除极。特点：频率快，振幅小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，旨起触发活动。①早后除极：2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致。②迟后除极：发生在4相中，为Na+内流、Ca2+超载所致。（2）触发活动：由后除极导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发。（二）冲动传导障碍1．传导障碍是指传导减慢、传导阻滞。2．折返激动是指一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动，是致心律失常的重要机制。（1）单次折返引起期前收缩。（2）连续折返引起心动过速，扑动或颤动产生折返的条件：①解剖或生理学环形通路。②单向传导阻滞。③回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。④相邻细胞ERP不均一性。环形通路包括下述解剖基础存在和功能改变：①窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路。②房室结附近有异常的侧支返回心房。③心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发生二支与心肌形成环路。④心肌缺血传导阻滞，相邻心肌ERP长短不一。三、抗心律失常药的作用机制。抗心律失常药的作用机制包括降低自律性，减少后除极和触发活动，改变膜反应性（加快或减慢传导），以及延长心肌细胞有效不应期。（一）降低自律性1．增加最大舒张电位。2．减慢4相自动除极速率。3．上移阈电位（阻Na+通道）。（二）减少后除极和触发活动1．减少早后除极，包括：（1）加速复极（缩短APD）；（2）上移阈电位水平；（3）增加最大舒张电位。2．减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）。3（三）改变膜反应性（传导）1．增加膜反应性，使加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。2．降低膜反应性，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动。（四）延长不应期，终止折返1．延长ERP，绝对延长ERP。2．相对延长ERP，缩短APDERP。3．邻近细胞ERP趋向均一。归纳小结：药物抗心律失常包括下述四种机制：（1）↓自律性；（2）↑或↓传导；（3）延长ERP或使相邻细胞ERP均一；（4）减少后除极和触发活动。第二节抗心律失常药物的分类Ⅰ类：钠通道阻滞药：阻滞钠通道程度分Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚类。Ⅰa类：适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极：尼丁、普鲁卡因胺。Ⅰb类：轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极：多卡因，苯妥英钠。Ⅰc类：重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小：氟卡尼、普罗帕酮。Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。Ⅲ类：延长APD的药物：胺碘酮、索他洛尔。Ⅳ类：钙拮抗药：维拉帕米。其他类：腺苷。第三节常用抗心律失常药Ⅰa类药：奎尼丁（quinidine）1918年用于临床，为金鸡纳树皮的生物碱，是奎宁的右旋体。一、药理作用1.与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流。①降低自律性（↓4相除极速度，↑阈电位）。②减慢传导（↓0相Na+内流，↑0相上升速度、幅度）。③延长ERP。2.抑制Ca2+内流负性肌力作用。3.阻滞K+通道，减少K+外流延长APD和ERP4，阻断α受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）。二、体内过程吸收：生物利用度70%-80%。分布：心肌血浆10-20倍，血浆蛋白结合率80%。代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）。排泄：肾原型10%-25%。t1/2：6h,心衰、肝肾疾病延长。三、临床应用广谱抗心律失常药。1．预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）。2．治疗频发性室上性和室性早博。4四、不良反应安全范围小，个体差异大，不良反应多。1．金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏。2．心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞、尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥可致意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）、心室颤动或停搏。奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，心率110次/分，补钾、镁，电复律。五、药物相互作用苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）→加速奎尼丁代谢。地高辛合用（降低地高辛清除率）。普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）。双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）。普鲁卡因胺(procainamide)一、药理作用(奎尼丁比较)特点：1.作用弱于奎尼丁。2.电生理同奎尼丁，但代谢产物有明显的III类药物特性。3.对室性心律失常较好。二、临床应用室性心律失常（早搏、心动过速等），快速静脉给药用于危急病例。三、不良反应1．心脏：可致窦性心动过缓、房室传导阻滞。2．胃肠道：恶心、厌食。3．过敏反应（皮疹、药热、WBC↓）。4．系统性红斑狼疮综合征（长期）：出现关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等，用皮质激素治疗。Ib类药：药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼。电生理特点：1.轻度阻Na+,促K+外流。2.相对延长ERP。3.选择作用于希浦纤维和心室肌，用于室性心律失常（窄谱）。利多卡因（lidocaine）一、药理作用1．降低自律性（↓4相坡度，↑室颤阈值）。2．传导性①治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高K+减慢传导。②细胞外K+低时促K+外流致超极化→加快传导→消除折返。③心肌梗死区能减慢传导→消除折返ERP相对延长。二、体内过程1．本品不口服：①首关消除（1/3入循环）；②胃刺激（恶心、呕吐）。2．静注：作用时间短（20min）。3．肝代谢（全部）：严重肝功能不良慎用。4．急性心肌梗死产生耐受（与α1-酸性糖蛋白合，↓游离药物浓度）。三、临床应用5室性心律失常（早搏、心动过速、室颤），心肌梗死急性期防室颤。苯妥英钠（PhenytoinSodium）一、药理作用同利多卡因，轻度抑制Na+内流，促K+外流。1．↓自律性（↑最大舒张期电位，4相坡度）。2．相对延长ERP。3．传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）。二、临床应用１．室性心律失常①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常。②强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）。２．其它：抗癫痫、治疗外周神经痛。妥卡尼（tocainide）为利多卡因的衍生物，与利多卡因比较，其特点为：1．可口服，无明显首关消除。2．T1/28h。3．用于室性心律，常用于维持利多卡因疗效。Ｉc类药明显阻滞钠通道，本类药物有广谱抗心律失常作用。普罗帕酮(propafenone)一、药理作用1．阻滞Ｎa+通道（1）减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）。（2）降低自律性（浦肯野纤维）。（3）延长ERP（亦阻K+通道）。２．阻断β受体和Ca2+通道（轻度）可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用。二、临床应用室性和室上性心律失常:早搏、心动过速，等。三、不良反应及注意事项1．消化道：恶心、呕吐、味觉改变。2．心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰。3．肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用。氟卡尼（flecainide）1．药理作用：同普罗帕酮，阻Na+、K+、Ca2+通道。2．易导致心律失常，且易致头痛，晕眩等中枢症状。3．仅用于顽固性及危及生命的心律失常。II类：β受体阻断药儿茶酚胺释放增多时激动β受体，使心肌自律性增高，心率加快，引起快速性心律失常，β受体阻断药拮抗上述作用而发挥抗心律失常作用。一、药理作用61．降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）降低儿茶酚胺所致晚后除极。2．传导治疗量：无作用。高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定作用）。3．ERP浦肯野纤维（治疗量：↓APD和ERP。高浓度：延长）。房室结（延长）。二、临床应用(室上性为主)1．窦性心动过速，如运动、情绪激动、甲亢，β受体亢进所致。2．室上性心律失常，如房扑、房颤、阵发性室上性心动过速，等。3．心肌梗死：减少心律失常发生，缩小梗死范围。III类：延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）一、药理作用抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道，阻断α、β受体。1．降低自律性：窦房结、浦肯野纤维。2．减慢传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）。3．延长APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）。4．阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量。二、体内过程1．口服吸收慢：6∽8h达峰，生物利用度30-40%。2．与血浆蛋白结合率95%。3．代谢排泄慢：t1/2数周，停药可维持4-6周。三、临床应用广谱：室性、室上性：如房颤，房扑，室上性、室性心动过速，等。四、不良反应与注意事项1．静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP下降2．消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3．角膜微粒沉着：停药可恢复。4．甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏等。房室传导阻滞禁用。索他洛尔（sotalol）1．作用：（1）非选择性阻断受体；（2）阻断外流，延长APD和ERP。2．应用：广谱抗心律失常（不良反应发生率低）。溴苄胺（bretylium）1．作用：延长心室肌、浦氏纤维的APD和ERP。2．应用：室性心律失常、室颤（窄谱）。Ⅳ类：钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）一、药理作用71.降低自律性（↓4相除期）：窦房结、房室结。2.减慢传导（↓0相上升速率和振幅）：窦房结、房室结。3.APD和ERP（延长３相末段Ca2+通道恢复开放时间）。4.消除后除极与触发活动。二、临床用途（广谱）1．阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率。2．心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒→室性早博。三、不良反应静注过快可致低血压，房室传导阻滞，严重者可致心停搏。腺苷（Adenosine）作用：激活腺苷受体。1．激活K+通道（ATP）→K+外流→膜超极化→自律性。2．抑制Ca2+内流：①延长AV结的ERP，减慢传导；②抑制交感神经的兴奋性。应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）