第二十二章抗慢性心功能不全药

第二十二章抗慢性心功能不全药2目的要求：•1.掌握地高辛对心脏及心肌电生理的作用及作用机制，临床应用及毒性反应的防治。•2.掌握ACEI治疗CHF的机制及临床效果。•3.掌握利尿药治疗CHF的作用及应用。•4.了解其它药物特点。3概述慢性心功能不全(congestiveheartfailure,CHF)也称为充血性心力衰竭，是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。4第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物分类（一）CHF时心肌功能及结构变化心肌功能变化心肌收缩力减弱心脏负荷增加：左室舒张期顺应性减退体循环及肺循环淤血心肌耗氧量增加5心脏结构变化心肌细胞凋亡。心肌细胞外基质的变化CHF时，心肌细胞外基质（ECM）堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。心肌肥厚与重构又称心脏构形重建（remodeling）6（二）CHF时神经内分泌变化交感神经系统激活早期的代偿机制久后形成恶性循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活早期的代偿机制RAAS的激活强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放RAAS的激活又可促进心肌肥厚与重构7精氨酸加压素分泌增加轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。内皮素（ET）增多参与血管收缩引起心肌重构肿瘤坏死因子（TNF-a）增多8心房排钠因子（ANF）增多排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性有缓解病情的功效。内皮细胞松弛因子（EDRF）即一氧化氮（NO）减少扩张血管、抗细胞生长、逆转心肌重构、抗血管平滑肌增生•实验性心衰犬体内EDRF减少。前列环素PGI29肾上腺髓质素（adrenomedullin，AM）•①扩张血管，降低血压,抗生长、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。•②还能抑制NE和醛固酮的分泌，抑制AngII、内皮素的释放。•③排钠利尿作用。•CHF患者血浆中AM浓度上升，且与心衰严重程度相同。10（三）CHF时β受体信息转导的变化心细胞β1-受体的密度下降。CHF心肌细胞的β1-受体由占心肌肾上腺素受体的70%～80%降为50%，即β1-受体下调，CHF时β1-受体与G蛋白脱偶联或减敏兴奋性Gs量减少，抑制性Gi量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，111213第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）能缓解或消除CHF患者的症状，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力厚更为突出的是确能降低病死率，改善预后14还能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚的发生。后者包括肌细胞与非肌细胞的肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。现称这一复杂过程为“构形重建”（remodeling）【治疗CHF的作用机制】抑制转化酶（ACE）的活性抑制心肌及血管重构16对血流动力学的影响舒张静脉（容量血管）就可减少静脉回心血量、降低前负荷，进而降低左室舒张末压、肺楔压，缓解肺充血症状。舒张小动脉（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能抑制交感神经活性17【临床应用】•ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。•广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用18二血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的AngⅡ及对非ACE途径，如糜酶（chpoases）途径产生的AngⅡ都有拮抗作用；本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿。这可能与沙坦类药物不影响缓激肽代谢有关。与ACE抑制药合用，可增强疗效。19三、抗醛固酮药—螺内酯(Aldactone)•1.对抗醛固酮的保钠排钾作用。•2.对抗醛固酮所致心肌纤维化及心血管重构。•3.阻止心肌摄取NE。•4.在标准治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率。防止LVH时心肌间质纤维化的发生。改善血流动力学和临床症状•5.与其他药物合用可提高疗效20•醛固酮受体阻断药•依普利酮（eplerenone）对醛固酮受体具有高度选择性，安全、有效21【药理作用与用途】利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。目前推荐的利尿药使用方法为小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACE抑制药及ß受体阻断药。第三节利尿药22第四节β受体阻断药β受体阻断药改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少，目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。23一、治疗CHF的临床研究•1.美托洛尔能明显改善射血分数、运动耐力和生活质量。•2.卡维洛尔长期应用能显著改进左室功能和结构，增加心脏射血分数，改善心肌能量或降低心肌氧化应激。24•在各种β受体阻断药中卡维地洛（carvedilol）治疗效果较为显著，美国FDA已批准将卡维地洛作为正式的治疗CHF的药物。•β受体阻断药与ACE抑制药合用尚能进一步增加疗效。25【治疗CHF的作用机制】抗交感神经作用–防止高浓度NE对心脏的损害–防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca２＋内流，并由此导致的大量能量消耗与线粒体损伤–避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；26–上调心肌β受体的数量，恢复其信号转导能力–改善β受体对CA的敏感性；抑制RAAS，减轻心脏的前后负荷；减慢心率、降低心肌耗氧量27–卡维洛尔无上调β受体的作用，对CHF的疗效同样显著。–卡维地洛兼有阻断а受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。–CHF时α1受体在心肌中有所上调，它除介导血管收缩作用外，还是介导心肌肥厚的重要因素，卡维洛尔阻抑心肌肥厚较显与此有关。28对心脏功能与血流动力学的影响–β受体阻断药对心功能的影响是双向的•初期可使血压下降、心率减慢、充盈压上升、心输出量下降、心功能恶化，故应注意选择适应证•长期用药后，能明显改善心功能，纠正血液动力学变化。29抗心律失常与抗心肌缺血作用–β受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。【临床应用】–β受体阻断药主要用于扩张型心肌病。•对扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。•应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。30【注意事项】应用β受体阻断药治疗CHF时，应注意下列情况：观察的时间应比较长，心功能改善与治疗时间呈正相关。应从小剂量开始，应合并使用其他抗CHF药，选择正确的适应证，以扩张型心肌病CHF的疗效最好。31第五节强心苷类••强心苷（cardiaclycosides）•是一类具有强心作用的苷类化•合物。常用的有•地高辛（digoxin）、•毛花苷丙（又称西地兰）（cedilanide）•毒毛花苷K(strophanthinK)、•临床上用于治疗•心力衰竭某些心律失常32ABCD3121714OOOOCH3HOHCH3OHHHHHCH3OHOH内酯环甾核苷元部分糖部分33【体内过程】1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝药酶诱导剂可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢的最少，洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%～90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。3435【药理作用】对心脏的作用正性肌力作用(positiveinotropicaction)强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全的症状。心肌收缩敏捷特点为不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量增加心输出量，提高工作效率36•20.JPG37强心苷对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通过反射作用，强心苷已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。38强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。39【正性肌力作用机制】能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，这是强心苷正性肌力作用的基本机制。强心苷与细胞膜上的强心苷受体（Na+-K+-ATP酶）相结合并抑制之，导致钠泵失活进而使心肌细胞内Ca2+增加40体内条件下，治疗量强心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。4142细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+,即“以钙释钙”的过程。43减慢心率作用（负性频率，negativechronotropicaction）增强迷走神经的活性增敏窦弓压力感受器的结果强心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性。直接抑制交感神经活性故过量所引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗44增强迷走神经的活性而减慢窦性频率对CHF患者是有利的使心脏获得较好休息和较多的血液供应，静脉回心血量更充分而能搏出更多血液。但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心苷的治疗效果45对传导组织和心肌电生理特性的影响这些影响比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同，兹将其主要电生理作用的总效应列表如下：表强心苷对心肌的电生理作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓--↑传导性-↑↓↓有效不应期-↓-↓46治疗量强心苷加强迷走神经活性而降低窦房结自律性，因迷走神经加速K+外流，能增加最大舒张电位（负值更大），与阈电位距离加大，从而降低自律性。减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢Ca2+内流的结果缩短心房不应期也由迷走神经促K+外流所介导。47提高浦肯野纤维的自律性，是直接抑制Na+-K+-ATP酶的作用发挥主要影响，结果是细胞内失K+，最大舒张电位减弱（负值减少），与阈电位距离缩短，从而提高自律性。缩短浦肯野纤维有效不应期是抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果。48对心电图的影响最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置S-T段降低呈鱼钩状P-R间期延长Q-T间期缩短P-P间期延长中毒量强心苷会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。49对神经和内分泌的作用中毒剂量的强心苷可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐兴奋交感神经中枢，明显