第二十四章利尿药

Diuretics第二十四章利尿药•diuretics作用于肾脏，增加电解质和水的排出，临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿性疾病，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。•复习肾脏的生理，并了解利尿药的作用部位和作用机制。内容提要•利尿药按照其作用部位分为：1．碳酸酐酶抑制药（carbonicanhydraseinhibitors）主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。2．渗透性利尿药（osmoticdiuretics）也称为脱水药（dehydrantagents）。主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。3.袢利尿药（loopdiuretics）又称为高效能利尿药（highefficacydiuretics）或Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。4．噻嗪类利尿药（thiazidediuretics）又称为中效能利尿药（moderateefficacydiuretics）或Na+-C1-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如噻嗪类等。55．保钾利尿药（potassium-retainingdiuretics）又称为低效能利尿药（lowefficacydiuretics）。主要作用于远曲小管远端和集合管，利尿作用弱，能有减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。•学习和掌握利尿药在肾脏的作用部位，及按作用部位的分类。•每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。•了解水通道在尿生成过程中的作用。教学基本要求A.GlomerularfiltrationCardiacglycoside,AminophylineB.Tubularreabsorption&secretion1.ProximaltubuleFormationofurine1)Na+reabsorption*H+-Na+exchanger:H+的产生需碳酸酐酶（carbonicanhydrase,CA),CAI可抑制该过程。CAH2O＋CO2H2CO3H+＋HCO3-分泌到管腔液中，换Na+*管腔pH降低，启动Cl-/base-exchanger,最终净吸收NaCl(sodiumchloride)2)带水reabsorption(AQP1)2.Descendinglimb只高度通透水(AQP1)3.Ascendinglimb1)Na+reabsorption。Furosemide抑制该过程。由Na+/K+/2Cl-Cotransporter驱动Na+和2Cl-转运至细胞间液髓质高渗K+在细胞内蓄积由K+通道回管腔管腔正电位↑驱动Mg2+与Ca2+reabsorption2)不吸收水1)Na+ReabsorptionNa+-Cl-cotransporter-thiazideNa+-K+exchanger（Aldosteronefacilitates)–spironolactone2)水在ADH的作用下被大量reabsorption。（hypertonicmedulla，AQP2,3,4,6）4.DistalandcollectingtubulesH2O*Watertransportdrivenbyosmoticgradient.*AscAMPconcentrationsfall,theAQP2removedfrommembrane.Tubulartransportsystemsandsiteofactionofdiuretics.①acetazolamide，②furosemide，③thiazide,④aldosteroneantagonists.ClassificationandthesitesofactionofdiureticsDrugsSiteofaction碳酸酐酶抑制药Proximal(CA)carbonicanhydraseinhibitors渗透性利尿药Proximal/Descendinglimb襻利尿药Ascendinglimb(Na+/K+/2Cl-)loopdiuretics噻嗪类thiazideDistal(NaCl)保钾利尿药potassium-retainingdiureticsDistal&Collecting(Na+-K+交换等)呋塞米(速尿)furosemideEffect：1.利尿作用快、强、短。2.扩张全身V,增加HF病人全身V容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。3.扩张肾血管，增加肾血流量（促进PGs的合成有关)。Mechanismofdiuresis:襻利尿药loopdiureticsAscendinglimbNa+/K+/2Cl-cotransporterNa+、K+、Cl-reabsorption髓质间液NaCl渗透压集合管重吸收水尿排Na+、K+、Cl-、水、*Ca2+、*Mg2+*K+reabsorption管腔液＋电位Ca2+、Mg2+reabsorptionUses:1.各类严重edema（心、肝、肾、急性肺水肿和脑水肿，口服或iv）2.急慢性renalinsufficiency3.加速毒物(poison)排泄4.急性高血钙、高血钾Adversereaction1.Waterandelectrolyteimbalances.低血容量、低血钾、钠、镁。2.耳毒性(ototoxicity)，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。3.高尿酸血症。氢氯噻嗪hydrochlorothiazideEffectandMechanism1.利尿：温和、持久噻嗪类thiazide远曲小管Na+/Cl－cotransporterNaClreabsorption尿排Na+、Cl－、水、*K+*远曲小管Na+集Na+-K+交换2.抗利尿（机制不清）3.降压1.各种原因引起的轻、中度水肿2.Hypertension3.尿崩症(diabetesinsipidus)4.特发性高尿钙伴有尿结石者。(PTH调节的远曲小管Ca2+的reabsorption尿钙的排出)。UsesAdversereaction1.Waterandelectrolyteimbalances2.高尿酸血症3.高血糖4.高血脂5.过敏反应螺内酯spironolactone(安体舒通)Effect1.利尿作用弱、慢、久2.体内Ald水平时，作用明显保钾利尿药potassium-retainingdiureticsMechanism与Ald竞争远曲小管和集合管上皮C内Ald受体Ald－受体复合物的形成产生Ald相反的Effect排Na+、水，保K+Asacompetitiveantagonistofaldosterone.Uses1.各种与Ald升高有关的水肿(肝、肾、心）。(adrenaltumororhyperplasia).Alsousefulinptswithsecondarilyelevatedaldosterone,i.e.cirrhosis.2.CHFAdversereaction：hyperkalemia(Potassiumsparingdiuretics)•二药化学结构不同,但Effect相似。•Potassiumsparingdiuretics,但并非通过对抗Ald，切除肾上腺的动物仍有效。抑制远曲和集合管Na+重吸收。•Amiloride高浓度尚可抑制Na+-H+交换和Na+-Ca2+交换（antiporters)。氨苯喋啶triamterene阿米洛利amiloride乙酰唑胺acetazolamide(diamox)EffectandMechanism:1.CA近曲小管上皮细胞H+的产生H+-Na+交换Na+、水reabsorption。2.眼睫状体上皮C和CNS细胞中的CA房水和脑脊液的产生。碳酸酐酶抑制药Uses：1.青光眼(glaucoma)2.Mountainsickness（Brainandlungedema)。3.癫痫(epilepsy)*AQP1的发现和启示又称脱水药（Dehydrants)，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。iv后，不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管重吸收。甘露醇Mannitol（脑水肿、青光眼，预防急性肾功能衰竭等）。山梨醇Sorbitol高渗葡萄糖hypertonicglucosesolution(脑水肿，急肺水肿）渗透性利尿药osmoticdiuretics