第二章中枢神经系统药

第二章centralnervoussystemdrugs中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物centralnervoussystemdrugs第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第二节抗癫痫药物antiepileptics第三节抗精神病药antipsychotics第四节抗抑郁药antidepressants第五节镇痛药analgesics第六节神经退行性疾病治疗药物drugsforneurodegenerationdisease第一节镇静催眠药sedative-hypnotics镇静催眠药的分类（发展）按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它类（唑吡坦）NNOClNHOOOHN1.异戊巴比妥2.地西泮主要学习内容第二节抗癫痫药物antiepileptics抗癫痫药物分类抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作按化学结构不同可分为七类：1.环内酰脲类（包括巴比妥类）2.苯并二氮䓬类3.二苯并氮杂䓬类4.GABA类似物5.脂肪羧酸类6.磺酰胺类7.其它类镇静催眠药典型药物苯妥英钠NHNOONaNONH2卡马西平乙内酰脲类二苯并氮杂卓类OHFNClNH2O普洛加胺GABA类似物第三节抗精神病药antipsychotics作用机制患者脑内多巴胺水平过高经典的抗精神病药：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能---盐酸氯丙嗪药物构象与多巴胺构象的关系。非经典的抗精神病药：可以提高多巴胺的更新率----氯氮平HOHONH2按化学结构分类NSClN.HClOFNOHClSNCl2.噻吨类（硫杂蒽类）4.丁酰苯类3.二苯并二氮卓类5.其它类1.吩噻嗪类三环类（结构上的联系？）NNNNHCl主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪2、其它抗精神病药物三环类－氯氮平非典型.HClNSClN2510NNNNHCl前面章节中涉及的其它重要知识点药物作用的靶点：受体、酶、离子通道…..新药研发中先导化合物发现的途径药物代谢的基本过程及规律—异戊巴比妥电子等排体的概念及应用—硫喷妥钠前药的定义、特点及作用—普洛加胺、氟奋乃静庚酸酯……第四节抗抑郁药antidepressants抑郁症属精神病表现情绪异常低落（两周以上）常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状抑郁症是目前发病率最高的精神疾病之一。女性发病率远高于男性，年轻人发病率略高于老年人。全世界患有抑郁症的人数在不断增长，据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约为11％，全球约有3.4亿抑郁症患者。据统计，我国15岁及以上成年人精神疾病患病率约为17%，其中抑郁症约为5%，焦虑症约5%，药物、酒精等物质赖症约5%。（2011年10月23日，工人日报）抑郁症的病因可能与脑内神经递质浓度降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H精神分裂症的病因？与何种物质有关？HOHONH220%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症的治疗抗抑郁药物---调节脑内去甲肾上腺素NE及5-羟基色胺5-HT的含量心理治疗严重者可用电休克治疗电休克治疗是一种用短暂时间、适量电流通过病人大脑，使病人暂时意识丧失，全身抽搐，从而达到治疗目的的一种方法。抗抑郁药分类按作用机制1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）2.5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）4.其它类本节重点药物盐酸氟西汀NNHCl盐酸丙咪嗪OHNFFFHCl*去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）单胺氧化酶（MAO）可催化体内单胺类递质代谢失活。单胺氧化酶抑制剂可抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活，减少脑内5-HT和NE的氧化脱胺代谢----使脑内受体部位神经递质5-HT和NE的浓度增加。在抗结核药异烟肼的使用中发现，但该类药物（异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等）副作用大，限制了其使用。选择性单胺氧化酶抑制剂MAO有两种亚型：A和B其中：MAO-A与NE和5-HT的代谢脱胺有关---抗抑郁药的靶酶吗氯贝胺托洛沙酮不良反应较轻2.5-羟色胺重摄取抑制剂氟西汀N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐(N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine)又名百忧解OHNFFFHCl*开发历程礼来公司(Lily)研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂1987年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症1996年，被批准用于治疗贪食症1999年，被批准用于治疗老年抑郁症副作用很小----迅速取代了其它的抗抑郁药。Prozac每年的销售额最高达26亿美元，占当年礼来公司收入的四分之一。启示一后期研发其他制药公司也迅速跟进：葛兰素史克：Paxil盐酸帕罗西汀，1997年上市辉瑞：Zoloft盐酸舍曲林，1999年上市Me-too或me-better模式的新药开发Prozac在2001年8月专利已到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80%。----比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中，而氟西汀却不是。礼来公司对策：申请了每周服用一次的Prozac的专利。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出3.5倍。启示二启示三手性因素与代谢含手性碳原子S体的活性较强，用外消旋体在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢OHNFFFHCl*作用机制与特点选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰CitalopramNOONH2FFFHNClClNOOOFHONFNC同类药物作用相似结构差异较大构效关系不明确OHNFFFHCl*氟西汀3.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）盐酸丙咪嗪N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐(3-(10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl)propyldimethylaminehydrochloride)NNHCl与抗癫痫药卡马西平的母核相同结构特点三环结构///乙撑基替代吩噻嗪的硫原子NNHClNSClN.HCl氯丙嗪—抗精神病药发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药NNHCl稳定性固体及水溶液稳定加速试验中发生降解NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障NNHCl代谢途径-2尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羟基化失活去甲丙咪嗪地昔帕明临床应用用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症小儿遗尿合成HClNN1.LiNH22.NClNHNN.HCl亚氨基联苄类似药物——电子等排体的应用SNRI类抗抑郁药5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂同时抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛（惠氏Wyeth）：治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果NCH3CH3OCH3HO1994年上市。2008年全球销售额最高的抗抑郁药物，达39.3亿美元本节重点药物盐酸氟西汀NNHCl盐酸丙咪嗪OHNFFFHCl*去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂第五节镇痛药analgesics疼痛作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状剧烈的疼痛严重时会危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克镇痛药的分类1.解热镇痛药（非甾类抗炎药）抑制前列腺素生物合成（环氧合酶）通常用于外周钝痛的镇痛药不能代替吗啡类使用，无成瘾性2.麻醉性镇痛药，简称镇痛药与阿片受体作用用于严重创伤及烧伤等锐痛两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同麻醉性镇痛药“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）与阿片受体相关药物的类型阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂镇痛药按来源分类吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONOOHCl主要学习内容一.吗啡及其衍生物二.合成镇痛药三.阿片受体和内源性阿片样镇痛物质四.阿片样镇痛药的构效关系OOHNHONOO.HCl一.吗啡及其衍生物吗啡Morphine17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物((5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-olhydrochloridetrihydrate)OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O来源阿片（opium）是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。具有成瘾性。48阿片成分•吗啡10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%OOHNCH3O1805年从阿片中分离出吗啡1923年确定了吗啡的化学结构1952年完成了化学全合成工作。阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰OHOOHNHHCl3H2O全合成光学活性天然存在的Morphine为左旋体五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14[a]20D－110.0°~115.0°OOHNHO*****91314几何异构乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式乙胺链与C-4，5的氧桥反式OOHNHOHHH****913乙胺链环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式OOHNHO*****ABCDEHHHH十氢萘顺式反式理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排4，鉴别反应OOHNHO酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0OOHNHO碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐OOHNHO酸性3位酚羟基显弱酸性pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解OOHNHO还原性含酚及氮杂环pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;水溶液放置后，也可被氧化变色吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。OOHNHO氧化产物NOOHHOHNOHOHHO双吗啡（伪吗啡）NOHOHHOON-氧化吗啡2脱水及分子重排生成阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂HOHONNHOHOH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色OHOOHNHCl或H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物（红色）[O]HOOHNNHOO吗啡的鉴别吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶