第二章中枢神经系统药物CentralNervousSys

CHAPTER2CentralNervousSystemDrugs中枢神经系统药物Classification镇静催眠药（Sedative-hypnotics)抗癫痫药（Antiepileptics）抗精神失常药（Antisychotics)抗抑郁药（Antidepressants)中枢兴奋药（CentralStimulants）镇痛药(Analgesics)2.1Sedative-hypnotics（镇静催眠药)GENERALCONSIDERATIONS镇静催眠药(sedative-hypnotics)：具有普遍的中枢神经系统抑制作用的药物。主要用于治疗神经活动的某些轻度的、病态的兴奋症状。镇静药(sedatives)：抑制神经过度兴奋所致的紧张，烦躁不安，恢复安静的药物.（小剂量）催眠药(hypnotics)：进一步抑制中枢神经系统功能，使之进入睡眠状态的药物。（大剂量）Sedative-hypnoticsSubdivisionNHNHOOO234561R1RNN2'123456789R1RR2X1.Barbital(巴比妥类)：为巴比妥酸在C5位上进行取代而得到的一组中枢抑制药。2.Bezodiazepins(苯二氮卓类)：以一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合而成的苯二氮卓为母核的一类化合物。3、Othertypes(其他类)：e.g.ChloralHydrate(水合氯醛)CCl3CH(OH)2SECTION1Barbital(巴比妥类)¤GeneraldescriptionBarbitaldrugsarethederivativesofbarbituricacid.Barbituricacid:R1=R2=HCirclenumber：1～65,5’-substitutedcompoundswasoftenusedfordrug.CCNHCNHCR1R2OOO1234565,5’-substitutedcompoundsBarbitalCNHCNHCCOOOC2H5C2H55,5’-substitutedcompoundsPhenobarbitalCNHCNHCCOOOC2H55,5’-substitutedcompoundsSecobarbitalCNHCNHCCOOOCH2CHCH3(CH2)2CH3CH2=CH1,5,5’-substitutedcompounds:suchas:R1R2N1Hexobarbital(己锁巴比妥)CH3CH3CH3OOOCCNHCNCCH35,5’-substitutedcompoundsofthiobarburicacidsuchas:R1R2ThiopentalSodium(硫喷妥钠)C2H5CH3CH(CH2)2CH3CCNCNCC2H5CHCH3CH3(CH2)2OOS-Na+CH3¤Representative(代表药物)----Amobarbital(异戊巴比妥)¤Nomenclature(命名)5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione¤Synthesisapproach(合成通法)FromDiethylMalonate(丙二酸二乙酯)¤Chemical&physicalproperties(理化性质)1.weaklyacidicproperty:from1,3-diimidestructureincyclicmalonylureastructureenolization:enolstructureToproduce2gradesionizationinwater:NCOHNCOHNHCCOCCONHOR1R2COCCONHR1R2NCO_COCR1R2NCCNO_O__H++H+pK1=8pK2=12_H++H+2．Hydrolyticdecomposition——fromimidestructure3．Reactionwithheavymetallicions——inalkalinesolutionbrokenherelitmuspapercolor:redtoblueNHCCOCCONHOR1R2+5NaOHCHCOONaR1R2+2NH3+2Na2CO3ionprecipitatorcoloredpH,,,structureimideBarbitals222）（）（basicweaklyHgCoCuAg①Cobaltous(Ⅱ)[-ic(Ⅲ)]——bluishpurplecomplexSolvent:ethanol,methanolCobaltsalt:oxide,acetate,nitrateBase:organic;suchas:isopropylaminepurplebluishbaseorganicCoBarbital2②Copper[cupric(Ⅱ)]——purplesolutionorprecipitateinpyridinePurplePyridineBarbitals4CuSO-CCNCNHCR1R2OOOCCNHCNCOR1R2OOCuNN②Copper[cupric(Ⅱ)]Thiobarbitals:greeninpyridineThisreactionmaydistinguishthebarbitalsandthiobarbitalsgreenPyridinealsThiobarbit4CuSO-③silver—firsttoproducesolublemono-silversalt,—thentoproducewhiteinsolubleprecipitateofdi-silversaltCOCCONHR1R2NCONaNHCCOCCONHOR1R2Na2CO3COCCONHR1R2NCONaAgNO3AgNO3COCCOR1R2NNCAgONaCOCCOR1R2NNCAgAgOSolublemono-silversaltInsolubledi-silversalt④Mercurius(Hg)——whiteprecipitatemaydissolveinamminiasolution4.Reactionwithvanillin:activehydrogen——condensewithvanillintoyieldbrownishredproductsTSeprecipitatwhiteBarbitals3NHinsolubleOH223HgClor)Hg(NO¤ClinicalApplication(临床应用)长时间催眠药治疗癫痫大发作¤Metabolism(药物代谢)部分氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥–成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外OtherBarbitaldrugs(其它巴比妥类药物)Types(类型)Drugs(药物名称)LongeffectsBarbitalPhenobarbital长时(巴比妥)(苯巴比妥)Med.effectsAmobarbitalCyclobarbital中时(异戊巴比妥)(环己烯巴比妥)ShorteffectsSecobarbitalPentobarbital短时(司可巴比妥)(戊巴比妥)RapideffectsHexobarbitalThiopentalSodium超短时(己锁巴比妥)(硫喷妥钠)构效关系（1）解离常数（2）脂水分配系数（3）体内的代谢过程药物的分子和离子形式-------应有适当的解离度----以分子形式透过生物膜----以离子形式产生作用•解离度与药效的关系.在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢巴比妥类的pKa与解离率药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用–Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%–Hexobarbital的作用Phenobarbital快¤Structure&ActivityRelationship(巴比妥药物的构效关系)巴比妥酸无镇静催眠作用–当5位的两个氢被取代后才呈现活性5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物–作用强弱和快慢----药物的理化性质–作用时间长短----药物的体内代谢速度StructureCharacteristicforfastones(起效快的结构特点)5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好–使脂水分配系数保持一定比值–具有良好的镇静催眠作用StructureCharacteristicforfastones(起效快的结构特点)碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性–如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。–若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。起效快的结构特点ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快针尖麻醉StructureCharacteristicforfastones(起效快的结构特点)Mainpointsforthekeyrepresentativedrug(本节重点药物的学习内容)1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）20世纪60年代发展起来的镇静催眠抗焦虑药，由于安全范围大的特点，目前已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。NNOR1891367245R4R3R2内酰胺亚胺苯环七元亚胺内酰胺环R1R2R3R4—CH3－H－H－Cl地西泮—CH3－H－F－Cl氟西泮－H－H－H－NO2硝西泮－H－H－Cl－NO2氯西泮－H－OH－Cl－Cl劳拉西泮—CH3－OH－H－Cl替马西泮－H－OH－H－Cl澳沙西泮1、N氧化脱烷基化，活性保持。2、3位羟基化，活性保持。3、4—5位水解（H+时开环，OH-时闭环）不影响药物的生物利用度。当7位和1，2位有吸电基团（如NO2和三唑环）时，水解反应几乎全发生于此。4、1—2位水解，活性消失。二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）NNOR1891367245R4R3R2AB【构效关系】1、A环酰胺键对活性保持很重要；七元亚胺内酰胺环是必须基团。2、B环可为杂环，即苯环可变，为吡啶、噻吩活性保持。3、N1上长链烃基取代，可延长作用。例如：氟托西泮【反应】NNOClFNNOR1891367245R4R3R2AB4、7位R4，5位苯基的2位R3为吸电基团时，活性增强。R4=NO2CF3BrClR3＝ClFBrNO2CF3H例如：硝地西泮氟地西泮氯硝西泮NNHOO2NNNOClFNNHOO2NCl二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）【构效关系】5、6，8，9位引入吸电基团活性降低。6、5位苯基不可改变，改为其他基团时，活性降低。7、2位O被S取代或引入甲基活性降低。【药理作用】安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。作用靶点：与中枢苯二氮卓受体（B－R）结合，B－R在中枢的分布与中枢抑制性递质GABA的受体GABAA的分布基本一致。B-RGABAA苯二氮卓类GABA促进Cl-开放频率Cl-内流细胞不易极化8、1，2位并合含氮杂环，增强了与受体的亲和力及稳定性，活性升高。例如：三唑仑9、4，5位双键被饱和并入四氢噁唑环，增加镇静作用，抗抑郁作用。（唑仑类）NNOR3R1ROR2二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）【构效关系】NNNClNCl二、苯二氮卓类代表药物NNOH3C891367245Cl（一）地西泮（Diazepam)俗名安定【性质】白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。mp.130~134