青霉素类抗生素

1青霉素类抗生素PenicillinsAntibiotics2青霉素类抗生素Penicillins发现及发展史Discovery&History结构及其特征Structure&Features作用机制Mechanism临床使用的青霉素类抗生素PenicillinsinClinic3青霉素的发现DiscoveryofpenicillinAlexanderFleming(U.K.,Scotland)NHNOOSCOOHCH3CH3penicillinG4弗莱明AlexanderFleming英国伦敦大学1881--1955年钱恩ErnstBorisChain英国牛津大学1906--1979年弗洛里HowardWalterFlorey英国牛津大学1898--1968年TheNobelprizeinphysiologyormedicine1945------ForthediscoveryofpenicillinanditscurativeeffectinvariousinfectiousdiseasesItwasadiscoverythatwouldchangethecourseofhistory.Whenitwasfinallyrecognisedforwhatitwas,themostefficaciouslife-savingdrugintheworld,penicillinwouldalterforeverthetreatmentofbacterialinfections.TimeMagazine,1999,“100MostImportantPeopleinthe20thCentry”,发现penicillin1940Florey和Chain分离提纯青霉素，41年青霉素G应用于临床1959英国Beecham研究组从青霉素发酵液中提取纯化6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功60-80’结构修饰的半合成广谱、耐酸、耐酶青霉素快速发展青霉素类抗生素发展简史NH2NO1234SCOOHHH567CH3CH36-APA90’-针对细菌耐药性开发新的抗生素71.均具有一个四元b-内酰胺环2.通过环上N-C键与氢化噻唑环拼合3.2-C有酸性基团4.6-酰氨基侧链5.两个稠合环沿C5-N1/C6-N1轴折叠6.旋光异构体活性差异很大青霉素类抗生素结构特征NHNROO12S34SCOOH5R6R7CH3CH3***NHOb1.b-内酰胺环3.2位羧基4.位酰氨基2.并合氢化噻唑环8青霉素类抗生素作用机制作用靶标：细菌的细胞壁作用方式：作用于合成细胞壁所必需的青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins，PBPs)，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。PBPs：位于细胞内膜，参与细胞壁合成的一组催化酶，包括：转肽酶(transpeptidases)，羧肽酶(carboxypeptidases)，内肽酶(endopeptidases)等。10外膜outermemberane磷脂GramNegativeGramPositivePBPsPBPs细胞膜plasmamembrane壁膜间质periplasmicspace胞外环境细胞质细胞壁cellwall肽聚糖层peptidoglycanlayers11GMGMGML-AlaD-Glum-DapL-AlaD-Glum-DapD-AlaD-AlaD-Ala(D-Ala)D-AlaGMGMGMGML-AlaD-Glum-DapL-AlaD-Glum-DapD-AlaD-AlaD-Ala(D-Ala)N-乙酰葡萄糖胺(Glc-Nac)N-乙酰胞壁酸(Mur-Nac)PBPsCH2OHH3N+b-1,4糖苷键肽聚糖层GMNHNROOSCOOHCH3CH3penicillinsD-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素酰化的转肽酶(无催化活性)PBPsCH2OHH3N+HNHNROOSCOOHCH3CH3PBPsH3N+ONHNCROOHCH3COOHD-Ala-D-AlaHHCH3NHNCROOSCOOHCH3CH3HHHPenicillin13天然青霉素(Naturalpenicillins)：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成半合成青霉素(Semisyntheticpenicillins)：人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物临床使用的青霉素类抗生素14天然青霉素青霉素F、G、K、X及双氢F等7种成分，只有青霉素G含量最高，抗菌作用强，性质稳定，应用于临床。青霉菌培养液15青霉素G(penicillinG,benzylpenicillin)性质：弱有机酸，不溶于水，不能口服，只能注射，为增加水溶性：成K+，Na+盐。白色固体，水溶液不稳定，粉针剂，使用前配置。抗菌作用强：G+菌，螺旋体，放线菌NHNOO1234SCOOHHH567CH3CH3BenzylpenicillinNHNOO1234SCOOKHH567CH3CH3BenzylpenicillinPotassium16半合成青霉素：耐酸、耐酶、广谱、长效青霉素天然青霉素的缺陷：不耐酸不耐酶易形成耐药性抗菌谱窄易过敏ChemicalmodificationNHNOO1234SCOOHHH567CH3CH3NH2ampicillinNHNOO1234SCHH567CH3CH3NH2OOOCH3CH3CH3Opivampicillin青霉素V:耐酸，可口服甲氧西林：耐酸耐酶氨苄西林：广谱，对G+，G-强效匹氨西林：作用是氨苄西林2-4倍，作用时间延长NNHOO1234SCOOHHH567CH3CH3ONNHOO1234SCOOHHH567CH3CH3CH3OCH3methicinllinpenicillinV半合成青霉素类抗生素181.Discoveryandhistoryofpenicillins2.Structurefeaturesofpenicillins3.MechanismofpenicillinsConclusions：1.:areviewandupdate,Journalofmidwifery&women’shealth,2002,47,426-434.3.JacobStrahilevitz,EthanRubinstein,NovelagentsforresistantGram-positiveinfections-areview,InternationalJournalofInfectionsDisease,2002,6,S38-S46.4.熊亚莉，青霉素结合蛋白研究进展，国外医药抗生素分册，2004,25(5),193-197。Questionsforpreparation：What’stherelationshipbetweenthestructureofnaturalpenicillinanditsdefects?Howtomodifythestructureofnaturalpenicillintogetacid-fast,enzyme-resistant,broad-spectrumandlong-actingpenicillins?20