他汀类药物多效性详解

他汀类药物的多效性对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564降LDL-C他汀抗动脉粥样硬化的重要机制一级预防0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰剂洛伐他汀AdaptedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=atorvastatin;LO=lovastatin;P=placebo;PR=pravastatin.LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210CHDevents(%)51015202530y=0.1629x4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常规治疗0阿托伐他汀普伐他汀安慰剂TNT80mg二级预防WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.降低LDL-C，他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗？降脂+？他汀类药物的多效性降脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块抑制血栓形成……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.他汀类药物作用的“多效性”他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成——降脂作用外，还具有重要的、独立于降脂外的多重作用他汀类药物与内皮功能改善GibbonsGH,etal.ClinCardiol.1997;20(11suppl2):18-25LDL-CBP危险因素氧化应激内皮功能不良↓NO↑局部介质↑组织ACE-AⅡ糖尿病吸烟PAI-1VCAM、ICAM内皮生长因子蛋白水解形成血栓炎症血管收缩血管病变及重构斑块破裂临床事件PAI-1:纤溶酶原激活剂抑制因子1ACE：血管紧张素转换酶AⅡ：血管紧张素ⅡVCAM：血管细胞粘附分子ICAM：细胞间粘附分子在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中内皮功能不良扮演重要角色内皮功能受损与冠脉事件风险增加密切相关Circulation2000;101:948★200150100500-50n=32n=42n=8314%0%0%0264810121416轻度中度重度轻度中度重度对乙酰胆碱的反应事件风险冠状动脉血流量改变％累积事件％轻度冠心病患者（N=157），根据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组平均随访28个月重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件P0.05他汀对内皮功能的非血脂依赖作用Landmesseretal,Circulation2005:111:2356-236320例心功能III级慢性心衰患者，LDL-C水平正常05101520%LDL-C变化15.6%15.4%辛伐他汀10依折麦布10(n=10)(n=10)129630129630基线4周血流依赖的血管扩张功能辛伐他汀依折麦布p0.01NS平均年龄59岁,LDL-C106-109mg/dl基线4周LandmesserUetal.Circulation.2005;111:2356-63.每高能显微镜视野下EPC数目4503001500P0.05他汀组4503001500NS依折麦布1601600P0.05他汀组0NS细胞外SODEPC数目(UxmL-1xmin-1)内皮结合的SOD活性12080401208040干预前干预后干预前干预后干预前干预后干预前干预后20例心功能III级慢性心衰患者，LDL-C水平正常辛伐他汀10mg/日或依折麦布10mg/日，干预4周依折麦布他汀对内皮功能的非血脂依赖作用阿托伐他汀80mg/日在胆固醇水平降低前（24h）即可显著改善内皮功能LAUFSUetal.AmJCardiol88:1306,200132302826242220前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)1901701501301109070500.550.500.450.400.350.30使用阿托伐他汀的时间（天）01234***********p0.05vs.Day0,#p0.05vs.Day1hsCRP(mg/L)Cholesterol(mg/dL)30282624220.90.80.70.60.50.40.3190170150130110907050Pre123480mg30d***##******前臂血流量(mL/100mL/min)停用阿托伐他汀的时间（天）他汀多种途径提高NO生物利用度D.Tousoulisetal./InternationalJournalofCardiology115(2007)144–1501.稳定内皮一氧化氮合酶(eNOS)mRNA2.减少氧自由基生成3.阻止Rho蛋白移位至细胞膜，减少其对eNOS活性的负向调节作用4.促进Akt对底物eNOS的磷酸化，从而增加NO的生成5.促进热休克蛋白HSP90的表达，减少其对eNOS的活化作用6.减少小凹蛋白-1，降低其对eNOS活性的抑制作用他汀02-NOO2-NOL-精氨酸02-02-02-02-细胞核线粒体厌氧呼吸eNOSmRNA细胞膜胆固醇生物合成GG-PPRhoiRhoa小凹蛋白eNOSGG-PP：牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸他汀类药物与抗氧化作用氧化应激斑块不稳定泡沫细胞形成单核细胞迁移内皮粘附化学趋化因子自由基生成AdaptedfromWalterMF,MasonRP.JACC44:1996;2004氧化的LDL正常LDLLDL氧化导致斑块不稳定-29.7-0.2-35-30-25-20-15-10-50MIRACL研究者们认为：“氧化LDL标记物为探索阿托伐他汀的潜在临床益处提供了生物学依据，也提供了一种早期斑块稳定的新机制”立普妥组TsimikasSetal.Circulation.2004;110:1406-1412.MIRACL:立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-C氧化LDL-C变化百分比(%)安慰剂组n=1151n=1190P0.0001阿托伐他汀代谢生成具有活性的羟基化代谢产物他汀与抗氧化剂对氧化LDL-C作用的比较****p0.001,**p0.001and†p0.0001versusControlMasonRPetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F†阿托伐他汀代谢产物Trolox（抗氧化剂）普罗布考05101520253035%抑制人氧化LDL-C百分比(TBARS)他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较*p0.01versus对照组(ANOVADunnett多元事后比较检验);数值=平均值±标准差(n=3)[Cu2+]=10µM;药物浓度=10µM**阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997-100102030405060立普妥®代谢产物抑制氧化生成(%)†立普妥®原体††与对照组相比P0.01辛伐他汀†WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000立普妥®代谢产物抗氧化作用具有其它他汀无可比拟的优势他汀类药物与抗炎作用动脉粥样硬化是一种炎症疾病WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1sICAMsVCAMs-选择素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞预测心血管风险的可能炎性指标•粘附分子•细胞因子•纤维蛋白原•SAA•CRP•WBC计数•其他（如血沉）在各炎性指标中，CRP受到关注最多Circulation2003;107;499-511目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标PHS012199711-3302002WHS131-312012MONICAARIC20042004131-311-3012131-3Reykjavik200432004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk0122005011-3312PIMA1211-3311-3311-3311-330Framingham评分调整后的相对风险众多前瞻性研究提示：CRP可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子012ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%0.160.17-0.40.41-1.001.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002**2fortrend0.001***CRP分组(mg/L)有研究提示：CRP与PCI手术预后有关新近模型认为：CRP可直接导致血管损伤Vermaetal,Circulation,2004;109;1914-1917中性粒细胞粘附内皮活化细胞因子生成动脉粥样硬化进展五聚体CRPCRP单体五聚体解离CRP单体在血管损伤中发挥作用RidkerPM,2003CRP可能通过多种途径影响动脉粥样硬化进程YehET,PalusinskiRP.CurrAtherosclerRep.2003;5:101–105.CRP诱导单核细胞生成组织因子CRP诱导单核细胞聚集到动脉壁CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜，而非正常内膜CRP诱发细胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成CRP降低NO生成及eNOS表达CRP诱导PAI-1表达，稳定PAI-1mRNACRP刺激LDL-C氧化CRP介导巨噬细胞内吞LDLCRP导致内皮介导的血管反应性减弱CRP介导补体活化LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL:他汀抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显随机化30天时的LDL和CRP水平对心血管死亡和再发心梗的预测价值ReproducedfromRidkeretal.NEnglJMed.2005;352:20,withpermission.RayandCannon.AmJCardiol.2005;96(suppl):54F.0.040.000.020.100.080.06时间(年)0.00.51.51.02.02.5心血管死亡和再发心梗的累积发生率(％)LDL-C70mg/dLCRP2mg/LLDL-C70mg/dLLDL-C70mg/dLLDL-C70mg/dLCRP2m