第八章-杂环类药物的分析

第八章杂环类药物的分析AnalyticalofHeterocyclicdrugs吡啶类喹啉类托烷类吩噻嗪类苯并二氮杂卓类杂环类Contents第一节吡啶类药物的分析αβγβαN123456吡啶(Pyridine)CONHNH2Nγααββ异烟肼(Isoniazid)尼可刹米(Nikethamide)C2H5C2H5CONN硝苯地平(Nifedipine)NCH3CH3OH3COCO2CH3NO2H一、主要性质与鉴别试验第一节吡啶类药物的分析1.吡啶环的特性——吡啶环开环适用于α、α’位无取代，β或γ位被羧酸衍生物取代的异烟肼、尼克刹米A.戊烯二醛反应（köning反应）NNOCH3CH3CNBrNNOCH3CH3NCBr2H20CHOCHOHNOCH3CH3+NH2CN+HBrCHOCHOHNOCH3CH3+2NH2NCHCHHNNOCH3CH3黄色尼克刹米戊醛二烯第一节吡啶类药物的分析在无水的条件下，吡啶及其衍生物与2,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。B.二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基NNHONH2+NaOHNOONa+NH2-NH2NOONa+ClNO2NO2NOONaClNO2NO2HOHCHNOONaNO2NO2紫红色2.弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中），可用于鉴别和非水滴定。尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。第一节吡啶类药物的分析3.还原性第一节吡啶类药物的分析异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。异烟肼与硝酸银－银镜反应Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。NNHNH2O+AgNO3+H2ONOAgONH2-NH2+HNO3+NH2-NH2+4AgNO34Ag+N2+4HNO3A.还原反应B.缩合反应第一节吡啶类药物的分析NNHNH2O+CHOOHOCH3-H2O△NNHNOCHOHOCH3香草醛异烟腙（黄色结晶）香草醛异烟腙(黄色结晶)取本品约0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105℃干燥后，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～231℃，熔融时同时分解。第一节吡啶类药物的分析异烟肼的其它鉴别反应NNHNH2O+SeO2NOHO+N2+Se+H2O①与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀②与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。NNHNH2O+OOSO3H+3NaOHNNHNOOONa+Na2SO3+3H2O显红色第一节吡啶类药物的分析4.形成沉淀(重金属盐类或苦味酸)尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴，即生成草绿色沉淀。异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。5.分解产物异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。第一节吡啶类药物的分析药物溶剂λmax(nm)0.01MHCl265420水2663780.01MHCl2630.1MNaOH255/260840/860硝苯地平无水乙醇237/333～/140尼群地平无水乙醇236/353异烟肼尼克刹米%11cmEUV和IR二、Detectionofspecificimpurities一、异烟肼中游离肼的检查异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解－诱变剂和致癌物质1、TLC(BP、Ch.P)肼＋对二甲基苯甲醛→腙(显色)2、比浊法(JP)专属性差肼＋水杨醛乙醇液→混浊二、Detectionofspecificimpurities二、尼克刹米中有关物质的检查检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml中含0.4mg和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2)。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。TLC(无杂质对照品－高低浓度对比法)二、Detectionofspecificimpurities三、二氢吡啶类有关物质的检查HNOONO2OONOONOOOLight[O]NOONO2OOHPLC法测定，避光操作硝苯地平99：79.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥97：132．用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B．戊烯二醛反应C．坂口反应D.硫色素反应E．二硝基氯苯反应例2.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮例3.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E例4.经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼例6.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体例7.可用于异烟肼鉴别的反应有A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应第二节喹啉类药物的分析N(Quinoline)12345678NHOHNHHHCCH2H3CO,H2SO4,2H2ONHHONHHCCH2H3CO,H2SO4,2H2OH22NFNOOHOHN,HCl,H2ONHOHNHHHCCH2H3CO,H2SO4,2H2ONHHONHHCCH2H3CO,H2SO4,2H2OH22NFNOOHOHN,HCl,H2O硫酸奎宁(Quininesulfate)硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)盐酸环丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)第二节喹啉类药物的分析一、主要性质1.碱性环丙沙星：盐酸；奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）奎宁(左旋体)：pKb1为5.07pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1)奎尼丁(右旋体)：pKb1为5.4pKb2为10，易溶于沸水或乙醇喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐2.旋光性硫酸奎宁(左旋体)——硫酸奎尼丁(右旋体)3.荧光特性硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光。二、Identification一、绿奎宁反应（Thalleioquin）——奎宁和奎尼丁鉴别NHONHOClCl2Cl2NOClClNH3NNNONH4O二醌基亚胺的胺盐取其水溶液加溴试液2～3滴和氨试液1ml，即显翠绿色；加酸至中性显蓝色；酸性则呈紫红色；翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚。二、Identification二、光谱特征UV－盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)测定，在277nm与315nm的波长处有最大吸收。FLD－硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即显蓝色荧光。三、无机酸盐硫酸奎宁、硫酸奎尼丁→硫酸根＋氯化钡→白色沉淀↓盐酸环丙沙星→盐酸根＋硝酸银→白色沉淀↓三、Detectionofspecificimpurities一、硫酸奎宁1.酸度－酸性杂质取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7～6.6。2.氯仿－乙醇不溶物取本品2g，加氯仿－无水乙醇(2:1)的混合液15ml，在50℃加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5次洗涤，每次10ml，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。3.其他金鸡纳碱(TLC、HPLC)三、Detectionofspecificimpurities1.酸度取本品，加水制成每1ml中含25mg的溶液，测定pH值应为3.0～4.5。2.溶液的澄清度和颜色取本品0.1g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液(附录ⅨA)比较，不得更深。3.有关物质（HPLC）二、盐酸环丙沙星中特殊杂质检查第三节托烷类药物12345678NOHH12345678N莨菪烷(Tropane)莨菪醇(Tropine)OHOOHNCH32,H2SO4,H2OONCH3OHHOO,HBr,3H2OOHOOHNCH32,H2SO4,H2OONCH3OHHOO,HBr,3H2O硫酸阿托品(atropine)氢溴酸东莨菪碱(scopolaminehydrochloride)****第三节托烷类药物一、主要性质1.水解性（酯水解生成醇和酸）OHOOHNCH3OHHNCH3+HOOCOH阿托品莨菪醇莨菪酸2.碱性阿托品和东莨菪碱结构中，五元脂环含有叔胺氮原子，较强的碱性，易于酸成盐，如阿托品pKb1为4.353.旋光性一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)HOOCOH+3HNO3HOOCOHNO2O2NNO2+3H2OKOHC2H5OHHOOCOHNO2O2NNOHOKOHHOOCOHNO2O2NNOKO取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。二、Identification二、氧化反应HOOCOH－H2OH2SO4HOOCCH22O2CHO+2CO2↑＋H2O三、沉淀反应生物碱－与生物碱沉淀剂生成沉淀阿托品＋氯化汞醇试液→黄色沉淀东莨菪碱＋氯化汞醇→白色复盐沉淀四、硫酸盐和溴化物反应二、Identification三、Detectionofspecificimpurities一、氢溴酸东莨菪碱洋金花粗粉乙醇/渗漉渗漉液减压蒸馏浸膏H2SO4/提取酸性提取液Na2CO3,CHCl3/提取总生物碱Na2CO3,CHCl3/分离东莨菪碱HBr/成盐氢溴酸东莨菪碱（粗品）75%C2H5OH/精制成品酸度易氧化物——阿扑阿托品、颠茄碱其它生物碱——阿扑阿托品、其他含有不饱和双键的有机物质二、硫酸阿托品第四节吩噻嗪类药物NSRR'12345679108吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：R’:-H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R:具有2～3碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物一、主要性质与鉴别第四节吩噻嗪类药物1.UV硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。药物溶剂C(μg/ml)λmax(nm)A盐酸氯丙嗪盐酸(9→1000)52540.46915306－－盐酸异丙嗪盐酸(0.1mol/L)6249－883~937奋乃静无水乙醇72580.65－盐酸氟奋乃静盐酸(9→1000)10255－553~593盐酸三氟拉嗪盐酸(1→20)10256－630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315－－2.IR第四节吩噻嗪类药物3.氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，母核易被不同的氧化剂氧化成亚砜、砜等不同的产物，随取代基的不同，呈现不同的颜色。药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪－显红色，渐变为淡黄色－盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜