第八章镇痛药

镇痛药（Analgesics）镇痛药（Analgesics）AgentsthatdecreasepainarereferredtoasAnalgesicsorasAnalgetics.Thereareanumberofclassesofdrugstobeusedtorelievepain.RelievingpaindrugsNonsteroidalantiinflamatoryagents:actingonperipheralsiteformild-to-moderatepain,oftenhavingananti-inflamatoryeffectassociatedwiththeirpain-killingaction.Anesthetics:inhibitingpaintransmissionbynonreceptor-mediatedactionsonnervecellmemberanes.Allcentralnervoussystemdepressantscausesomedecreaseinpainperception.镇痛药镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。临床用于锐痛-----严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛。严重的副作用：呕吐、便秘、成瘾性、产生欣快幻觉、耐受性、呼吸抑制《麻醉药管理条例》包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ等）结合呈现镇痛及多种药理作用。又称为阿片类镇痛药药物（OpioidAnalgesics）Mu（μ）受体：μ1镇痛μ2呼吸抑制Kappa（κ）受体：镇痛Delta（δ）受体：多种作用（镇痛、呼吸抑制、成瘾性等）Opium鸦片（从罂粟中提取出来的生物碱）Opiate鸦片剂（纯的生物碱，例如吗啡）Opioid阿片类药物合成或天然化合物，具有吗啡类似作用麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)NarcoticAnalgesicsliterallymeansthattheagentscausesleeporlossofconsciousnessinconjunctionwiththeiranalgesiceffect.ThetermnarcotichasbecomeassociatedwiththeaddictivepropertiesofopioidsandotherCNSdepreesants.一、天然活性成分吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1805年，德国人Serturner(塞脱纳)从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1925年才阐明其化学结构1952年全合成成功1968年证明其绝对构型。吗啡的化学结构含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式HOOOHHNCH33425678912111131415161017ABDEC吗啡的立体结构非天然的吗啡异构体的立体结构吗啡差向异构体的立体结构吗啡的化学结构特征3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环吗啡的氧化（双吗啡）OHOHONCH3OHOHONCH3产生原因是由于酚羟基在光照或金属离子催化下以及氧气存在下产生自由基而形成，毒性较大。吗啡的脱水重排（阿朴吗啡）OHCH3OHN可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐作用制剂要求PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亚硫酸钠EDTA-Na吗啡的药理作用镇痛10mg,镇咳；欣快感，成瘾性，呕吐，便秘，耐药性，呼吸抑制，很强的戒断症状；一次5-10mg,一天少于15mg；二、吗啡的结构改造吗啡的构效关系酚羟基被醚化，酰化活性及成瘾性均下降。羟基被烃化，酯化，氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。双键可被还原，活性及成瘾性均增加。N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂。OHOOHHNCH3ACBE吗啡3位酚羟基醚化吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低,临床上主要用于镇咳。。甲基化得到可待因（Codeine,15/100)乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）吗啡3位酚羟基醚化可待因R=CH3，乙基吗啡R=C2H5，吗啡6位醇羟基吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。吗啡6位醇羟基异可待因R=Me5倍6-乙酰吗啡R=Ac4倍吗啡6位醇羟基其他部位的修饰将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）其他部位的修饰ROOONCH3136913141516氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8~10倍；氢可酮:R=Me；其他部位的修饰ROOONCH3OH136913141516羟吗啡酮,R=H,镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；羟考酮,R=Me吗啡的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。激动剂转成为拮抗剂临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉药过量的解毒剂从蒂巴因的结构修饰以蒂巴因（天然阿片的成分之一）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当从蒂巴因的结构修饰将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大，R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱埃托啡（Etorphine）和二氢埃托啡（Dihydroetorphine）OHONCH3OMeCH3CH2CH2CH3OHOHONCH3OMeCH3CH2CH2CH3OH三、吗啡结构的简化和合成镇痛药吗啡喃类化合物吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍布托啡烷（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用苯吗喃类化合物吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物C、D环不是镇痛活性所必需的镇痛活性和成瘾性并不一定共存苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药。具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。4-苯基哌啶类化合物(4-phenylpiperidines)RemovingringsB,C,andDofMorphineRingsB,C,andDarenotessentialforanalgesicactivityPiperidineanalgesicsarefasteractingandhaveshorterdurationPiperidinesretainside-effectssuchasaddictionanddepressionoftherespiratorycentre盐酸哌替啶,Pethidine度冷丁NOOHCI14白色结晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；水溶液成酸性常温下稳定但易吸潮PH=4.5-5.5PH4,酯键水解;加Na2CO3,游离碱,mp.30-31C，由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用剧烈疼痛的镇痛：成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡麻醉前给药及人工冬眠主要副作用：眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸NOOHCIPethidine的合成OCH3NH2HOHONSOCI2CICINHCICNNaNH2NNCH2O,H+NHOOCCH3CH2OHH2SO4NH3CH2COOCCH3CH2OHHCIproduct枸橼酸芬太尼芬太尼为强效镇痛药，适用于各种剧痛。由于其镇痛活性很强，以至于后期用做麻醉药。NNC6H5COOC2H5CH2CH2C6H5COOHCOOHCOOHHO4,4-disubstitutedfentanils阿芬太尼（Alfentanil，8-29），舒芬太尼（Sufentanil，8-30）卡芬太尼（Carfentanil，8-31）在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。名称ED50/mg·kg-1相对强度LD50/mg·kg-1治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000瑞芬太尼（Remifentanil）新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15~30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物NNCH3COC2H5PhC6H5CHCH2OHStructure-ActivityRelationshipsThearomaticringandbasicnitrogenareessentialtoactivity,butthephenolgroupisnotThequaternarycentrepresentinpiperidinesisusuallynecessary(fentanylisanexception)Piperidineanalgesicsappeartointeractwithanalgesicreceptorsinadifferentmannertopreviousgroup苯基丙胺类（Phenylpropylamines）RemovingringB,C,DandEDiscoveringfromfluorene-9carboxylicacidComparableinactivitytomorphineOrallyactiveandside-effecslessthanthatofmorphineAsasubstituteformorphine