第六章-药物排泄

第六章第六章药物排泄药物排泄2●●●●●●●●●●●●●●●●●●●MainContentsMainContents™第一节药物的肾排泄™第二节药物的胆汁排泄™第三节药物的其他排泄途径3●●●●●●●●●●●●●●●●●●●药物的排泄W药物排泄(excretion)：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。W药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的药理效应。4●●●●●●●●●●●●●●●●●●●药物排泄途径药物排泄途径¾肾脏排泄¾胆汁排泄¾唾液排泄¾乳腺排泄¾汗液¾肺（呼吸系统）5●●●●●●●●●●●●●●●●●●●第一节第一节药物的肾排泄药物的肾排泄肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要器官。™肾的基本解剖单位是肾单位，人的左右肾分别有100万-150万个肾单位。™肾单位基本组成成分是肾小球和肾小管。肾小管又分为近曲小管、髓袢和远曲小管几个段落。™肾单位的功能是排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。6●●●●●●●●●●●●●●●●●●●肾脏结构示意图肾脏结构示意图7●●●●●●●●●●●●●●●●●●●药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。8●●●●●●●●●●●●●●●●●●●¾肾小球每分钟可接受并滤过120ml血浆。滤过液进入肾小管，大部分水分被重吸收，只有1-2ml以尿液排出。¾药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。前两个过程是将药物排入肾小管，而后一过程使药物重新回到血液中。9●●●●●●●●●●●●●●●●●●●10●●●●●●●●●●●●●●●●●●●肾小球肾小球滤过滤过肾小管肾小管主动分泌主动分泌肾小管肾小管重吸收重吸收血血管管11●●●●●●●●●●●●●●●●●●●¾肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大(7~10nm)，通透性较高，肾小球毛细血管的总面积超过1.6m2，滤过面积大。¾故血液流经肾小球毛细血管时，血浆中除血细胞和蛋白质外的一般水溶性或小分子物质均可无选择性地滤过。¾药物以膜孔扩散方式滤过，Mr2000的游离型药物滤过率较高，Mr20000的蛋白质，滤过率显著下降。药物与血浆蛋白结合，不能滤过。((一一))肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过12●●●●●●●●●●●●●●●●●●●肾小管重吸收¾¾人体每天人体每天肾血流量约肾血流量约1700~1800L1700~1800L，，肾小球滤过肾小球滤过170~180L170~180L，但尿量约，但尿量约1.5L1.5L，，可可见滤过的水的绝大部分（见滤过的水的绝大部分（9999％％))被重吸收大多药物从被重吸收大多药物从肾小管远肾小管远曲小管重吸收。曲小管重吸收。¾¾葡萄糖、氨基酸、维生素和大葡萄糖、氨基酸、维生素和大量氯化钠都被肾小管的上皮细量氯化钠都被肾小管的上皮细胞吸收，并转移到附近的血管胞吸收，并转移到附近的血管中去。中去。((二二))肾小管重吸收肾小管重吸收13●●●●●●●●●●●●●●●●●●●例如，每天由肾小球滤过的葡萄糖约250g，在近曲小管几乎全部被重吸收。氯化钠(1kg以上)、碳酸氢钠(500g)、游离氨基酸(100g)、维生素C(4g)等很多机体必需成分每天都大量滤过，但绝大部分都被重吸收。氯化钠每天从尿中排出只有约5-10g，排泄量与滤过量相比少得多，几乎可以忽略不计。代谢产生的废物和尿素、尿酸，几乎不被重吸收，而肌酸酐则完全不被重吸收。14●●●●●●●●●●●●●●●●●●●影响药物重吸收的因素‡肾小管重吸收也有主动转运和被动扩散两种机制；‡主动转运主要发生于许多内源性物质；包括身体必需的维生素、电解质、糖及氨基酸；‡绝大多数药物的重吸收是被动扩散机制；其重吸收的程度取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值。15●●●●●●●●●●●●●●●●●●●药物的脂溶性1.1.药物的脂溶性药物的脂溶性与体内其他生物膜一样，肾小管管腔壁细胞的类脂膜构成是水溶性电解质物质的屏障。‰脂溶性大有利于重吸收▲脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，如脂溶性大的硫喷妥，经肾小球滤过后，几乎全部通过肾小管的重吸收返回血循环，自尿中排泄量很小。▲相反，一些季铵类药物脂溶性很小，几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄，又如脂溶性不同的磺胺类药物在肾小管的重吸收率也不同‰大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。磺胺甲氧嗪脂溶性大，重吸收好，体内存在时间长，称为长效磺胺16●●●●●●●●●●●●●●●●●●●22．尿．尿pHpH值和药物的值和药物的pKapKa‰对于弱酸和弱碱来说，尿pH值和药物的pKa是影响重吸收的另一因素。‰药物的pKa是一个常数。‰通常尿液的pH接近6.3，但受饮食、病理学因素以及应用的药物影响，可在一定范围内变化。在强行酸化或碱化尿液时，尿pH值可分别达到4.5和8.0的极限。尿液pH值的变化能够改变药物的重吸收和药物排泄。17●●●●●●●●●●●●●●●●●●●pH分配理论¸酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。¸碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。18●●●●●●●●●●●●●●●●●●●尿液pH对弱碱性药物去氧麻黄碱累积尿排泄量的影响药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄非解离型再吸收排泄尿尿pHpH21●●●●●●●●●●●●●●●●●●●™碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，™阻止药物再吸收，加速其排泄，™这是药物中毒常用的解毒方法。22●●●●●●●●●●●●●●●●●●●3.3.尿量尿量‰由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。‰尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。23●●●●●●●●●●●●●●●●●●●尿量尿量增加，清除率增大增加，清除率增大24●●●●●●●●●●●●●●●●●●●尿量尿量增加，重吸收减少增加，重吸收减少25●●●●●●●●●●●●●●●●●●●¾临床上有时通过增加液体摄入或合并应用甘露醇等利尿剂，以增加尿量而促进某些药物的排泄。这种方法对于某些因药物过量而中毒的患者解毒是有益的,但在强迫利尿时，肾排泄必须是药物的主要排泄途径。¾如果药物的重吸收对pH敏感，那么在强迫利尿的同时控制尿液pH值将会更有效。26●●●●●●●●●●●●●●●●●●●((三三))肾小管分泌肾小管分泌‰肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程。‰肾小管和集合管上皮细胞除了重吸收机体需要的物质外，还可将自身代谢产生的物质，以及进人体内的某些物质通过分泌过程排入小管液，以保证机体内环境的相对恒定。肾小管分泌肾小管分泌27●●●●●●●●●●●●●●●●●●●((三三))肾小管分泌肾小管分泌¾这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。¾近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。阴离子转运系统为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡等。€它们是通过两种不同机制进行分泌的。这两种机制互相独立，各自有其特定抑制剂，但两个系统本身均为非特异性，属于同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制，但两种分泌机制之间互不干扰，也互不影响。29●●●●●●●●●●●●●●●●●●●影响肾排泄因素影响肾排泄因素1.药物理化性质（脂溶性）2.血浆蛋白结合率（上升，肾排泄下降）3.尿液pH与尿量4.合并用药5.药物代谢6.肾脏疾病药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。30●●●●●●●●●●●●●●●●●●●肾清除率肾清除率((renalclearancerenalclearance，，C1C1rr，，))应称为应称为““肾脏排泄肾脏排泄血浆清除率血浆清除率””，指，指肾脏在肾脏在单位时间内能将多少容量单位时间内能将多少容量((通常以通常以mlml为单位为单位))血浆中所含的某物质完全清除血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积((ml)ml)就称为该物质的血浆清除率就称为该物质的血浆清除率((常以常以mlml／／minmin表示表示))，，简称为肾清除率。简称为肾清除率。肾清除率肾清除率肾清除率能够反映肾脏对不同物质的清除能力，肾对某药物清除能力强时，就有较多血浆中的药物被清除掉。由于尿中物质均来自血浆，所以每分钟肾排泄量（排泄速度）=血浆浓度×肾清除率。肾清除率为：CLr=U·V/P肾清除率就是指每单位时间内从肾排出的某一药物的总量对当时血浆中这一药物浓度的比值，即U·V/P。Clr-清除率(ml/min)V-每分钟尿量(ml/min)U-尿中测定物质的浓度(mg/L)P-血中测定物质的浓度(mg/L)32●●●●●●●●●●●●●●●●●●●™需指出，肾清除率是一个抽象的概念，所谓每分钟被完全清除了某物质的ml数，仅是一个推算的数值。实际上，肾并不一定把某1m1血浆中的某药物完全清除掉，可能仅仅清除其中的一部分。但是，肾清除该药物的量可用相当于多少m1血浆中所含的该物质的量表示，可见肾清除率所表示的血浆ml数是一个相当量。33●●●●●●●●●●●●●●●●●●●胆汁排泄‰药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。‰机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。‰因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。第二节第二节药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄34●●●●●●●●●●●●●●●●●●●药物→血液→肝（经代谢后排泄到）→胆汁（由肝实质细胞的分泌颗粒产生）→分泌毛细胆管→汇入胆总管→流入胆囊储存→饭后向十二指肠分泌→排泄过过程程1.未被重吸收的药物通过粪便排出体外35●●●●●●●●●●●●●●●●●●●2.2.肠肝循环肠肝循环肠肝循环(enterohepaticcycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠转运期间重新被吸收返回肝门静脉,并经过肝脏重新进入全身循环,然后再分泌,直至药物排出的现象。€某些具有脂溶性的药物可被重吸收。€葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的β-葡糖苷酸酶所水解并释放出原形药物，然后被重吸收。36●●●●●●●●●●●●●●●●●●●己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄糖酸酸苷出现,其循环途径如图。若用蔗糖-1,4-内酯抑制肠内的β葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。37●●●●●●●●●●●●●●●●●●●‰有些结合性代谢物经胆汁排入肠道后，释放出原型药物，会再次吸收形成肝肠循环。‰肝肠循环在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用明显延长。38●●●●●●●●●●●●●●●●●●●由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后,受到饮食和酶解过程的影响,有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象结合物随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收39●●●●●●●●●●●●●●●●●●●™肠肝循环与药物不良反应关系密切。™如给大鼠口服或肌注非甾体抗炎药氟灭酸后，药物自血中消除的半衰期分别为7.5h和7.9h，且溃疡发生率均很高。但在胆管结扎大鼠，口服或肌注氟灭酸后半衰期分别缩短为5.1和3.4h，且均未发生溃疡。40●●●●●●●●●●●●●●●●●●●常见的具有肝肠循环的药物常见的具有肝肠循环的药物‡大环内酯类抗菌药物（红霉素和阿奇霉素）主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。‡四环素类、氯霉素、环孢霉素、林可霉素、利福平等亦可经肝肠循环被重吸收