第六章医药及中间体

第六章医药及中间体精细化学品化学6.1概述6.1.1药物的作用理论一、“受体学说”受体的定义及特征受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，ligand）的能力，药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。一般认为“受体”是细胞内具有一定坚固性的三维结构的特殊分子，在大部分情况下是由蛋白质构成的，如酶、核酸，其主体结构与药物结构互补，或称为“作用点”，它们能选择性识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。6.1概述二、“手性”手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、核酸、酶、多糖等均为手性，许多内源性物质如激素、酶、载体等都具有手性。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性识别和匹配问题，导致手性药物药效学和药物动力学的主体选择性差异。如左旋体氯霉素、左旋多巴有药理作用,而右旋体则无作用。左旋肾上素有药理活性,而右旋体的药理活性较低。β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)，其S-(-)对映体的活性是R-(+)对映体的100倍。6.1概述6.1.2世界医药工业及原料药的发展现状及趋势1.全世界制药工业取得了前所未有的发展。2.手性药物研究成为当前新药研究的发展方向和热点世界原料药的发展趋势：（1）世界原料药交易市场仍将扩大。（2）原料药生产向新、特、小发展。（3）合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化。（4）原料药的生产中心将逐步向中国和印度转移。（5）市场竞争日趋激烈。10类药物：脑功能改善药、抗风湿性关节炎药、抗艾滋病药、抗肝炎及其他病毒性药、降血脂药、抗血栓药、抗肿瘤药、血小板激活因子拮抗剂、非甙类强心剂、抗抑郁抗精神分裂药等。6.2抗生素类药物及中间体6.2.1β-内酰胺类药物及其中间体β-内酰胺类抗生素分两类，即青霉素和头孢类。6.2.1.1半合成青霉素化学名称为：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-carboxylicacid），NSOH2NHHCH3CH3COOH(6-APA)12345676.2抗生素类药物及中间体6-APA的合成是以青霉素钾盐为原料，通过霉分解法制取，将大肠杆菌进行深层通气培养，然后分离含有酰胺酶的菌体。在适当条件下，青霉素酰胺酶分解青霉素G（又称苄基青霉素）为６-APA和苯乙酸。用明矾和乙酸除去蛋白质，滤液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用盐酸调节pH值3.7~4.0(6-APA等电点为4.3)，使6-APA结晶析出。用6-APA为原料制备半合成青霉素的方法实质上就是6-APA分子中的氨基酸与各种侧链（酰化剂）的酰化反应，常用的有酰氯法和酸酐法。NSOH2NHHCH3CH3COOH+OClRNSONHHHCH3CH3COOHCOR6.2抗生素类药物及中间体酰氯法：将各种侧链变为酰氯与6-APA缩合，在低温中性或近于中性（pH值为6.5~7.0）的水溶液、半水溶液或有机溶剂中进行，以稀碱为缩合剂。反应完毕后用有机溶剂提取，后于提取液中加入适当的结晶剂，使成为钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以三乙胺为缩合剂。1）替卡西林钠的合成：替卡西林钠的化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐。结构式为：SHNOHCOONaNSOHHCH3COONaHCH3（1）替卡西林钠的合成：6.2抗生素类药物及中间体2-噻吩-2-苄氧羰基乙酰氯对6-APA的苄酯进行酰氨化反应，得到的产物再氢解脱去两个苄基保护基，然后用碳酸氢钠中和即可得到替卡西林钠。SHCCOOCH2C6H5CONHNOSCH3CH3COOCH2C6H5NOSCH3CH3COOCH2C6H5H2N+SHCCOOCH2C6H5COCl吡啶(1)H2,Pd-C(2)NaHCO3SHCCOONaCONHNOSCH3CH3COONa6.2抗生素类药物及中间体（2）羟氨苄青霉素的合成：NSOCH3CH3HHOOCNHOHOHH2NHH由6-APA与D-（N-乙酰基）对羟基苯甘氨酸钠盐经缩合而得。D-对羟基苯甘氨酸主要以微生物D-乙内酰脲酶催化相应的DL-5-（对羟基苯基）乙内酰脲高效制得。其制备方法如图6－1所示：COOHCHO+ONH2H2N+OH酰胺烷基化HOHNHNHOOHOHNHNHOO自发消旋化D-乙内酰脲酶HOHNHCOOHNH2O第一代方法：化学去氨甲酰化NaNO2,H+第二代方法：D-氨甲酰化酶HOHNH2COOH6.2抗生素类药物及中间体6.2抗生素类药物及中间体6.2.1.2头孢菌素抗生素7-氨基头孢烷胺酸(7-aminocephalosporanicacid，7-ACA)为头孢菌素抗生素的母核，化学名称为7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，结构式如下:NSH2NOCOOHCH2OOCCH3这类抗生素广谱、对酸和青霉素霉较稳定和过敏反应较少等优点。主要用于耐药金葡菌和一些革兰阴性杆菌所引起的各种感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染、败血病、心内膜炎、脑膜炎以及伤寒和钩端螺旋体病等。头孢拉定（cefradine），化学名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-环己二烯基)乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环（4.2.0）辛-2-烯-甲酸，结构式为：NSOCOOHCH3HHNONH26.2抗生素类药物及中间体头孢拉定的合成方法：7-ADCA(7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸)与环己烯甘氨酸缩合，也可以用固定化酰化酶催化合成。6.2抗生素类药物及中间体6.2.2氯霉素的合成氯霉素（chloramphenicolum，CAP）是一类1-苯基-2氨基-1-丙醇的二氯乙酰胺衍生物，只有其D-(一)苏阿糖型具有抗菌活性。HOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2氯霉素6.2抗生素类药物及中间体氯霉素的合成过程如下：O2NCOCH3(1)Br2,C6H5Cl25~28℃O2NCOCH2Br(2)(CH2)6N4,C6H5Cl33~36℃O2NCOCH2Br(CH2)6N4(3)C2H5OH,HCl33~35℃O2NCOCH2NH2HCl(4)(CH3CO)2O,NaOAc18~20℃O2NCOCH2NHCOCH3(5)HCHOpH7.2~7.5,36~38℃O2NCOCHNHCOCH3(6)CH2OHAl[OCH(CH3)2]3AlCl3,58~60℃OHHCH2OHHNHCOCH3O2N(7)6.2抗生素类药物及中间体HCl,H2OOHHCH2OHHNH2HClO2N(8)15%NaOHOHHCH2OHHNH2O2N(9)拆分OHHCH2OHHNH2O2N(10)D(－)－Cl2CHCOOCH3CH3OH,65℃OHHCH2OHHNHCOCHCl2O2N(11)D(－)－在丙醇中用异丙醇铝还原（6）中的羰基成仲醇基，有立体选择性，生成消旋苏阿糖型的量占绝对优势。生成的(±)-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-胺基丙二醇（简称DL(±)-氨基物）（9）用诱导结晶法进行拆分，得到D(－)-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-胺基丙二醇（10），最后进行二氯乙酰化即得。此路线已用于生产，各步收率高，但步序较长、原料品种多，副产物需综合利用。6.2抗生素类药物及中间体6.2.3对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺（简称氨苯磺胺或磺胺），是磺胺类药物的母体，由它可以衍生出多种抗菌优良的磺胺类药物及利尿、降血糖药物。H2NSO2NH2R=NNH2NSO2NHR2-（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶R=NOCH3H3C5-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异噁唑6.2抗生素类药物及中间体NSSO2NHHNCOCOOH2-（N4-酞酰对氨基苯磺酰氨基）噻唑OCCH3SO2NHHNCOCOOHN1-乙酰基-N4-酞酰氨基苯磺酰胺6.3解热镇痛药及中间体解热镇痛药所用中间体按化学结构类型可分为三大类：第一类是水杨酸衍生物，用来制备阿司匹林、水杨酸钠等；第二类是苯胺衍生物，用于制备非那西丁、扑热息痛；第三类是吡唑酮类衍生物，用于制备安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。6.3.1水杨酸衍生物COOHOCOCH3乙酰水杨酸（Acidumacetylsalicylicum）又名阿司匹林（Aspirin)。本品有较好的解热镇痛作用，其消炎及抗风湿作用也较显著，比水杨酸钠强2-3倍，用于头痛、牙痛、肌肉痛及关节痛等各种钝痛，对于发热、风湿热和活动型风湿性关节炎等疗效肯定，临床应用十分广泛。阿司匹林的工业合成路线以苯酚开始，在压力下通入CO2制成水杨酸。再在硫酸催化下用乙酐酰化，即可制成阿司匹林。6.3解热镇痛药及中间体OHNaOHONa150~160℃CO2,0.4MPaOHCOONa稀释H2SO4OHCOOH乙酐COOHOCOCH36.3.2苯胺衍生物对乙酰胺基苯酚，别名扑热息痛，是苯胺衍生物药物的典型代表。生产方法：对氨基酚乙酰化。其他的生产方法还有：（1）在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚。（2）将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。对氨基酚，合成过程如下：NO2H2NOH2NHOHH2SO4NH2OH催化剂6.3解热镇痛药及中间体6.3.3吡唑酮衍生物NNH3CH3CORR=HR=NCH3CH3R=NCH3CH2SO3Na安替比林氨基比林安乃近安替比林可用等摩尔的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160℃油浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林，然后蒸发除去水而得到晶体。6.3解热镇痛药及中间体NNOR'R=HR=OHR=ORR'=C4H9保泰松R'=C4H9羟基保泰松HR'=SH2COH2C苯磺唑酮吡唑二酮-3,5类药物6.3解热镇痛药及中间体6.3.42-芳基丙酸类非甾体类消炎药2-芳基丙酸类非甾体类消炎药布洛芬（ibuprofen1）、酮基布洛芬（ketoprofen2）、非诺洛芬（fenoprofen3）、氟比洛芬（flurbiprofen4）、萘普生（naproxen5）等是常见的止痛和非甾体消炎药ArCOOH*COOHIbuprofen1COOHKetoprofen2OCOOHFenoprofen3OCOOHFlurbiprofen4FCOOHMeONaproxen56.3解热镇痛药及中间体合成布洛芬的工业化生产（称作BHC法）HF(CH3CO)2OOH2OHCOPdCl2(PPh3)2COOH萘普生的合成：方法1以6-甲氧基-2-萘乙烯为原料羰化反应合成：H3CO+CO+H2OO2,THF,室温PdCl2,CuCl2,HClH3COCOOH6.3解热镇痛药及中间体方法21,2-芳基重排反应合成法：H3COCl+ClBrOAlCl3CH2Cl2稀HClH3COClOBrTHF,96%H2SO4甲醇－甲苯Na2CO3H3COClH3COBrOCH3ZnCl2甲苯，回流120℃animalcharcoal重排反应H3COClCOOCH3H2，Pd/C甲醇溶液常温常压H3COCOOCH3HCl水解H3COCOOH37%HCl丙酮回流H3COCOOHCl30%NaOH兰尼Ni,75℃80%水合肼调节pH=16.3解热镇痛药及中间体可用生物催化拆分法制备单一的手性对映体。•2-芳基丙酸酯的酶催化水解反应：ArCOORCH3脂肪酶ArCOOHCH3+ArCOORCH3R=CH3,CH2CH3,CH2CH2ClAr=6-甲氧基