第六章清热药

第六章清热药•掌握清热药的主要药理作用•掌握黄芩、黄连的药理作用和现代应用•熟悉知母、青蒿、苦参和金银花的药理作用•了解大清叶与板蓝根、牡丹皮、鱼腥草和牛黄的药理作用自学思考题•1、牡丹皮对中枢神经系统的药理作用有哪些?•2、牡丹皮对心脑血管系统的药理作用有哪些?•3、金银花的药理作用有哪些?•4、大清叶与板蓝根的药理作用有哪些?第一节概述•清热药的定义：清泻里热为主的药物。•清热药的功效：清热泻火、凉血解毒及清虚热清热药概述•清热药的分类：清热泻火药，清热燥湿药，清热凉血药，清热解毒药，清虚热药，第一节概述•里热证的现代研究：•急性传染病，急性感染性疾病及其并发症（常见症状、诊断依据、发病原因）。•病因：病原微生物感染为主，还有过敏、肿瘤等非感染因素。清热药概述•里热证的病理过程：•1、发热•2、炎症•3、疼痛•4、腹泻•5、中枢症状第一节概述清热药的药理作用：1、抗病原体（抗菌谱、作用机理、有效成分）2、抗毒素3、抗炎4、解热5、调节免疫作用1、抗病原体1、抗病原体作用：⑴抗菌谱：•球菌、杆菌•钩端螺旋体•真菌•流感病毒•原虫（疟原虫）１芩连２连柏３苦参４板蓝根５青蒿1、抗病原体•⑵抗菌机理（黄连、黄柏、龙胆草）•1、破坏菌体结构（细胞膜）•2、抑制核酸、蛋白质合成•3、干扰糖代谢•4、抗细菌黏附⑶抗菌有效成分•小檗碱（黄连、黄柏）•苦参碱（苦参、山豆根）•黄芩素（黄芩）•绿原酸（双花）注意事项•⑷与抗生素作用的差异性：2、抗毒素•作用特点：•⑴抗细菌内毒素，提高机体耐受力。•⑵破坏内毒素结构。3、抗炎作用特点：抗急性炎症反应作用显著；•小鼠耳肿胀实验，•大鼠足肿胀实验，•佐剂性关节炎。★炎症是里热症的重要病理表现。炎症•炎症早期：血管反应（渗出与水肿）；•炎症中期：炎性细胞和炎症物质；•炎症后期：组织增生和形成屏障。•★里热症主要病理是早中期炎症。4、解热作用•对实验性动物发热（内毒素或酵母）有不同程度的解热作用。•通过影响AA、内热源、下丘脑体温调节中枢及抗炎抗毒素作用。•★里热症主要病理包括发热。5、影响免疫功能•对免疫功能影响复杂。•既可提高机体免疫，包括非特异性和特异性免疫功能，也能抑制异常的免疫反应（抗过敏、抗免疫）。•概述完第二节常用药物黄芩黄芩的有效成分•有效成分：•主要为黄酮类；•包括黄芩苷、黄芩素（黄芩苷元）等。[黄芩药理作用]1、与功效主治相关的药理作用◇功效：清热燥湿，泻火解毒，止血、安胎。◇药理作用：[黄芩药理作用]（1）抗病原体作用有效成分：作用特点：球菌杆菌，（生黄芩优于炮制品）皮肤真菌，流感病毒，（近年发现可抗HIV复制）抗内毒素，（黄芩苷）常用抗菌实验•倍比稀释法：•常用药敏稀释法可分试管稀释法、琼脂稀释法两种；•药敏试验是定量试验，可确定被检菌对某抗菌药物的MIC和杀菌浓度(MBC)。稀释法可作为评价标准，特别是琼脂稀释法被誉为金标准。常用抗菌实验２•影印培养法•影印培养法为体外测定最低杀菌浓度(MBC)提供准确简便的方法；•方法：将影印戳轻落在无菌落生长平皿的接种点上，移开影印戳，再将其轻落在不含抗菌药物平皿上，37℃过夜培养，以菌落计数不超过5个的相应含药平皿中的最低抗菌药物浓度为MBC。抗菌•★黄芩及其有效成分体外抑菌活性较低，在体内难以达到有效抑菌浓度。其抗菌机理复杂。[黄芩药理作用]（2）抗炎有效成分：黄芩素等。作用特点：抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀（二甲苯、甲醛），佐剂性关节炎等，而对肉芽肿模型作用不明显。抗炎抗炎作用机理：抑制炎症介质的生成与释放：例如组胺（HA），花生四烯酸（AA）代谢产物（PGE、LT）等。抗炎•花生四烯酸（AA）代谢与炎症反应。•磷脂酶A2（PLA2）使花生四烯酸（AA）从细胞膜磷脂释放，AA在环氧酶的作用下生成PGH，进一步生成TXA2；还在脂氧酶的作用下LTx类，产生炎症。抗炎•黄酮类物质作用于AA代谢多个环节。从而抗血管扩张和通透性增加及抗白细胞趋化作用。[黄芩药理作用]（3）抗免疫有效成分：黄芩苷、黄芩素等。作用特点：对I型变态反应作用显著（IgE介导）：如实验性哮喘、小鼠PCA。作用机理：稳定肥大细胞，减少炎性介质释放。影响花生四烯酸代谢，抑制炎性介质生成抗免疫其他作用－提高机体免疫功能：⑴巨噬细胞吞噬功能，⑵花环实验，⑶NK细胞活性。玫瑰花环试验•玫瑰花环试验是体外检测人和动物细胞免疫功能的一种方法。E—玫瑰花环试验是T淋巴细胞计数的一种重要方法。由于人和动物的T淋巴细胞表面有红细胞受体，因此红细胞可以粘附到T淋巴细胞的周围而形成玫瑰花样的细胞团。在红细胞中，以绵羊红细胞最为常用。玫瑰花环试验•B淋巴细胞表面具有补体C3受体，红细胞可与相应的抗体（溶血素）结合形成抗原抗体复合物（EA），以红细胞作为指示细胞，通过补体传统途径活化补体，而产生活化的C3，然后与活化的C3结合形成花环，以供计数B淋巴细胞。以鸡红细胞最为常用。[黄芩药理作用]（4）解热作用有效成分：黄芩总黄酮。作用特点：作用显著，对正常动物无降温作用。双黄连注射液[黄芩药理作用]（5）保肝、利胆有效成分：黄芩及其提取物作用特点：保护实验性肝损伤。作用机理：与抗自由基损伤有关：⑴谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）⑵过氧化脂质（LPO）⑶NADPH-ADP（肝药酶－还原型辅酶）[现代应用]•1、小儿呼吸道感染•2、急性菌痢•3、病毒性肝炎[不良反应]•不良反应较少。清热药黄连黄连的有效成分•多种生物碱：小檗碱（黄连素）、黄连碱，以及巴马亭、药根碱等。•其中以小檗碱（黄连素）含量最高，是重要的有效成分，。•《本草正义》“黄连大苦大寒，能泻降一切有余之湿火”[黄连药理作用]1、与功效主治相关的药理作用功效：清热燥湿，泻火解毒。药理作用：抗菌、抗炎、抗毒、降低血糖等。[黄连药理作用]（1）抗病原体•有效成分：黄连及小檗碱•作用特点：抗菌谱广，低浓度抑菌，高浓度杀菌。•小檗碱不能完全代表黄连的抗菌作用。抗菌谱•球菌和杆菌•（痢疾杆菌、大肠杆菌同磺胺类）•（对人型结核杆菌显著抑制）•（黄连水煎液的抗菌作用优于小檗碱）•真菌（三黄注射液）•阿米巴原虫（体内体外）•流感病毒和新城鸡瘟病毒。•抗菌机理①破坏细菌结构②抑制细菌糖代谢③抑制细菌核酸蛋白质合成•耐药性：•小檗碱的抗菌株产生较多；•金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌极产生耐药性；•对耐药质粒（R因子）的消除作用。•炮制及配伍对黄连抗菌作用的影响：•黄连配黄芩，黄连作用未有下降；•黄连配甘草，抑菌作用下降；•黄连配黄芩和甘草，作用不变；•黄连配伍甲氧苄啶作用显著增强。[黄连药理作用]（2）抗细菌毒素、抗腹泻刘完素：“古方以黄连为治痢之最”•有效成分：黄连及小檗碱•作用特点：•提高机体对细菌内毒素的耐受能力，减轻炎症反应。•抗非感染性腹泻作用。[黄连药理作用]（3）抗炎有效成分：小檗碱作用特点：对急慢性炎症均有抑制作用作用机理：抑制炎症过程的多个环节：抑制中性粒细胞趋化作用；抗自由基作用；降低PGE2、PLA2含量与活性。•解热作用：•解热作用明显；•抑制中枢发热介质的生成或释放。[黄连药理作用]（4）降低血糖有效成分：黄连及小檗碱等。作用特点：•降低正常小鼠血糖；•降低实验性高血糖小鼠血糖；•改善糖耐量；•改善肾小球病理变化（并发症）作用机理（推测）：•抑制肝脏的糖原异生，•促进外周组织的葡萄糖酵解作用，•作用与胰岛素无关。[黄连药理作用]（5）抗溃疡有效成分：黄连及小檗碱等。作用特点：抗动物实验性溃疡[黄连药理作用]抗溃疡作用机理：◇抑制胃酸分泌；◇抑制胃幽门螺杆菌（作用显著）。胃幽门螺杆菌•幽门螺杆菌与胃病关系密切：•一千多年前就发现胃里面有细菌，1983年澳大利亚病理科医生用银染色发现胃里面有一种细菌，就是幽门螺杆菌。这种细菌发现以后，用抗菌素治疗病人以后，发现胃炎明显减轻；因此就做了一系列的研究。幽门螺杆菌的发现•1983年Marshall和Warren发现了幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）对胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用。•螺杆菌属及其相关性疾病：＞慢性胃炎；＞消化性溃疡；＞胃癌；＞非溃疡性消化不良；[其他药理作用]•对心血管功能的影响：•正性肌力作用；•负性频率作用；[其他药理作用]（1）抗心律失常有效成分：小檗碱作用特点：作用显著，对多种心律失常有效（室早VE、室速VT、室颤VF）•VF(ventricularfibrillation)作用机理：↓小檗碱抗心律失常抗心律失常作用机理：①降低心肌自律性；②延长动作电位时程和有效不应期；③消除折返冲动；（阻钠内流作用）；（钙通道阻滞作用）。[其他药理作用]（2）降压有效成分：小檗碱作用特点：降压作用明显，伴有心率下降，而左心室收缩力增强。血压降低以舒张压最显著。作用机理：↓小檗碱的降压降压作用机理：①减慢心率；②降低外周阻力（竞争性拮抗α受体)；小檗碱对NA平滑肌收缩作用的影响剂量效应AB小檗碱•抗心肌缺血[其他药理作用]（3）抗脑缺血有效成分：小檗碱作用特点：①扩张血管增加脑部血流量；②提高海马区对缺血的耐受性；③抗氧自由基（SOD，MDA）；④抑制缺血性损伤诱导的“钙”异常。神经细胞内静息游离钙离子海马区•海马区大脑中负责学习、记忆等能力的一个关键区域；•大脑海马区功能减退是老年痴呆症征兆。[其他药理作用]（4）抗血小板聚集有效成分：小檗碱作用特点：对ADP、AA诱导的血小板聚集和ATP释放有明显抑制。作用机理：①升高血小板内cAMP水平；②钙离子拮抗作用。血小板膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物TXA2血小板释放ADP血小板聚集血栓形成钙离子•钙离子拮抗作用与抗血小板聚集:（血小板聚集图示）血小板内磷脂花生四烯酸TXA2PGH2血小板内钙库释放Ca2+（cAMP）血小板致密颗粒释放ADP、5-HT血小板聚集！[现代应用]1、感染性疾病（肠道感染）2、心脑血管性疾病3、糖尿病4、胃及十二指肠溃疡①肠道感染•小檗碱治疗肠道感染：•小檗碱口服，T1/2β为35小时，•复方香连丸②心脑血管性疾病•室早•房早•血栓性疾病•高脂血症②心脑血管性疾病•黄连具有广泛的心血管药理活性，对此开展过广泛的药理学研究。•其主要有效成分是小檗碱。清热药苦参苦参的有效成分•生物碱和黄酮类化合物•主要是苦参碱和氧化苦参碱[药动学]•苦参碱和氧化苦参碱药动学符合二室模型（家兔）。[苦参药理作用]1、与功效主治相关的药理作用功效：清热燥湿，杀虫，利尿。药理作用：抗菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤等。[苦参药理作用]（1）抗病原体有效成分：苦参碱等。作用特点：①对杆菌球菌有显著抑制；②抑制柯萨奇B3病毒（CBV）;③抑制皮肤真菌和阴道滴虫。（Coxsachie）•Dalldorf及Sickles（1948）首先于纽约柯萨奇（Coxsachie）分离出病毒而得名。•CVB病毒感染可诱发心肌细胞凋亡，且随时间延长，凋亡量增多，凋亡程度加重，凋亡可能参与VMC的病理过程。•VMC（viralmyocarditis,）病毒性心肌炎[苦参药理作用]（2）抗炎有效成分：苦参水煎液、苦参碱作用特点：作用显著，对足肿胀和耳廓肿胀实验均有效。作用机理：对去除肾上腺的动物也有抗炎作用，故其作用机理可能与膜稳定作用有关。[苦参药理作用]（3）抗过敏有效成分：苦参碱作用特点：抗I型变态反应。作用机理：免疫抑制作用①抑制T细胞增殖，②抑制白介素2生成与释放，③抑制巨噬细胞的吞噬能力。[苦参药理作用]（4）抗肿瘤有效成分：苦参生物碱作用特点：对多种实验性肿瘤有抑制作用（小鼠艾氏腹水瘤、S180肉瘤等）抗肿瘤作用机理作用机理：①诱导癌细胞凋亡，②促进癌细胞分化，③抑制癌细胞DNA合成，④直接细胞毒作用。•细胞死亡有两种方式.一种是预定的细胞死亡即凋亡(apoptosis),凋亡是自发的生物学过程,死亡细胞遵循一系列预定过程:细胞体积收缩,染色质浓缩，核塌陷，不必要的结构被分解,有用的养料被转至相邻细胞。•非正常的