第六章特殊人群用药

第六章特殊人群用药特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响着特殊人群的药动学和药效学。高度重视特殊人群的特点，做到有针对性地合理用药，对保护特殊人群的健康尤为重要。一、妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期与哺乳期是人生中的一段特殊时期，大多数疾病状态需药物治疗，应用药物时不但要充分考虑妊娠期及哺乳期母体发生的一系列生理变化对药物作用的影响，更要注意药物对胎儿或新生儿的作用。（一）妊娠期药动学特点妊娠期由于母体生理生化变化以及激素的影响，药物在孕妇体内的吸收、分布、消除过程，均与非妊娠时有很大不同。1．药物的吸收妊娠期间，受孕、雌激素的影响，胃酸分泌减少，使弱酸性药物吸收减少，弱碱性药物吸收增多；肠蠕动减弱，使口服药物的吸收延缓，达峰时间延长，药峰浓度降低。妊娠妇女由于肺潮气量和每分钟通气量明显增加，使吸入性药物吸收增加。早孕反应如呕吐可致药物吸收减少。2．药物的分布妊娠期血浆容积、脂肪、体液含量均有不同程度的增加，药物的分布容积增大，药物被稀释，血药浓度低于非妊娠期。因妊娠期血浆容积增大，血浆蛋白的浓度相对较低，药物与蛋白结合减少，游离型药物增多，药效增强，不良反应和进入胎盘的药物增多。3．药物的消除妊娠期间，孕激素浓度增高可增强肝药酶活性，提高肝对学习目标学习目的指导特殊人群合理用药。知识要求掌握特殊人群的用药基本原则及慎用的药物；熟悉特殊人群的药效学、药动学特点。能力要求学会制定和评价特殊人群的药物治疗方案。某些药物的代谢能力；妊娠期心输出量增加，肾血流量及肾小球滤过率均增加，肾排泄药物或其代谢产物加快，使某些药物血药浓度降低。妊娠高血压时，孕妇肾功能受影响，药物可因排泄减少而在体内蓄积。妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少，可使肾排泄药物速度减慢。（二）药物在胎盘的转运妊娠过程中，大多数药物都可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物经胎盘转运的方式有简单扩散、易化扩散和主动转运等方式。影响胎盘药物转运的因素包括药物和胎盘两方面：一般脂溶性高、解离度低、分子量小、血浆蛋白结合力低的药物，容易进入胎儿体内。胎盘的有效膜面积、厚度及血流量影响药物的转运，妊娠早期胎盘较厚，药物较难扩散，妊娠晚期胎盘变薄，药物易于扩散；大多数药物的胎盘转运是通过子宫-胎盘循环和胎盘-胎儿循环完成的，影响两种循环血流量的因素可改变药物的胎盘转运，如合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障被破坏，可使正常不能通过胎盘屏障的药物得以通过，影响胎儿的发育。胎盘中有多种酶，可代谢某些药物而影响其转运，如氢化可的松、泼尼松通过胎盘代谢活性降低而适用于孕妇，而地塞米松通过胎盘不经代谢即可进入胎儿体内，可用于胎儿治疗，有些药物通过胎盘代谢活性增强，应注意对胎儿的毒性。（三）胎儿药动学特点胎儿各器官及功能处于发育阶段，胎盘不能有效保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，且有相当多的药物经过代谢而形成有害物质，而致胚胎死亡或致畸形。1．药物的吸收大部分药物经胎盘屏障直接转运到胎儿体内，也有少量药物经羊膜转运到羊水，胎儿通过吞饮羊水，使羊水中少量药物经胃肠道吸收，而经胎儿尿排入羊水的药物或其代谢产物，又可随胎儿吞饮羊水重吸收，形成羊水肠道循环。大部分经由胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此在胎儿体内也存在首关消除。2．药物的分布血循环量对胎儿体内的药物分布有较大影响，由于胎儿的肝、脑等器官相对较大，血流量多，药物经脐静脉约有60%~80%进入肝，故肝内药物分布较多。脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉而到达右心房，减少了药物在肝内的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，这一点在对母体快速静脉给药时应予足够重视。胎儿血脑屏障发育尚未完善，药物易进入中枢神经系统。胎儿血浆蛋白含量较母体低，因此进入组织中的游离型药物浓度较高，但与胎儿血浆蛋白结合的药物不能通过胎盘向母体转运，可延长药物在胎儿体内停留时间。此外，胎儿体内脂肪组织较少，可影响某些脂溶性药物的分布。3．药物的消除胎儿的肝脏是药物代谢的主要器官，胎盘和肾上腺也参与某些药物的代谢。由于胎儿肝、肾功能发育尚未完善，对药物的消除能力较成人低。胎儿的肝脏活性一般为成人的30%~60%，如因缺乏葡萄糖醛酸转移酶而对水杨酸盐解毒差。胎儿的肾小球滤过率甚低，肾排泄药物功能极差，胎儿进行药物消除的主要方式是将药物或其代谢产物经胎盘返运回母体，由母体消除，药物经代谢脂溶性降低后，则返回母体血中的速度减慢，易引起药物在胎儿体内蓄积，如地西泮的代谢产物易蓄积于肝脏，沙利度胺的代谢物大量蓄积于胎儿体内而引起中毒。（四）妊娠期用药的基本原则根据药物可能对胎儿有不良影响，美国食品药品管理局（FDA）根据动物实验和临床实践经验，将妊娠用药分为A、B、C、D、X五类（表6-1）。表6-1妊娠期用药的分类知识链接惨痛的历史教训五十年代后期，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：新生儿形似海豹，无肢或短肢，指（趾）间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之为“海豹婴儿”。这场灾难的罪魁祸首是前西德一家制药厂生产了一种镇静药——沙利度胺（thalidomide，又称反应停），其作用是治疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。由于该药品在正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根,“反应停事件”被称为“二十世纪最大的药物灾难”。A类动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类B类动物实验显示对胎畜有危害，但临床研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料C类动物实验对胎畜有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏资料证实，使用前要权衡利妊娠期用药一般应遵循以下原则：1．妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠1~12周）用药。2．在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物。3.应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。妊娠期常用药物FDA分类见表6-2。表6-2妊娠期常用药物FDA分类弊D类临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代的药物，其效益明显超过其危害X类证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物一、组胺受体阻断药克霉唑（B）布洛芬（B/D）3.血管扩张药氯苯那敏（B）灰黄霉素（C）吲哚美辛（B/D）硝酸甘油（C）西咪替丁（B）咪康唑（B）非诺洛芬（B/D）4.抗心律失常药赛庚啶（B）7.抗病毒药保泰松（D）普鲁卡因胺（C）苯海拉明（B）阿昔洛韦（B）4.镇痛药利多卡因（B）茶苯海明（C）齐多夫定（C）可待因（B/D）胺碘酮（D）异丙嗪（C）利巴韦林（X）吗啡（B/D）七、利尿药二、抗感染药三、抗凝血药阿片（B/D）乙酰唑胺（C）1.抗生素香豆素类（X）喷他佐辛（B/D）噻嗪类（C）庆大霉素（C）肝素（C）哌替啶（B/D）依他尼酸（D）新霉素（D）四、传出神经系统药美沙酮（B/D）呋塞米（C）链霉素（D）1.拟胆碱药芬太尼（B/D）甘露醇（C）妥布霉素（C）乙酰胆碱（C）纳洛酮（C）螺内酯（D）头孢菌素类（B）新斯的明（C）5.镇静催眠药八、消化系统药青霉素类（B）毛果芸香碱（C）苯巴比妥（B）复方樟脑酊（B/C）四环素（D）毒扁豆碱（C）水合氯醛（C）九、激素类土霉素（D）2.抗胆碱药乙醇（D/X)1.肾上腺皮质激素金霉素（D）阿托品（C）地西泮（D）可的松（D）氯霉素（C）颠茄（C）氯氮平（D）倍他米松（C）红霉素（B）东莨菪碱（C）氯硝西泮（C）地塞米松（C）克林霉素（B）普鲁本辛（C）6.抗精神失常药泼尼松（B）林可霉素（B）苯海索（C）氯丙嗪类（C）泼尼松龙（B）新生霉素（C）3.拟肾上腺素药锂盐（D）2.雌激素多粘霉素B（B）肾上腺素（C）阿米替林（D）己烯雌酚（X）（五）孕妇慎用的药物着床前期如受到药物损害严重，可造成极早期的流产。受孕后的3~12周左右的胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期对药物最敏感，应用药物易致某些系统和器官畸形。妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低，虽然造成严重致畸可能性极小，但对尚未分化完全的器官（如生殖系统）仍有可能受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能性降低。药物对胎儿的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统，妊娠期间要根据用药适应证权衡利弊做出选择。1．抗感染药物抗感染药物是妊娠期间最常用的药物，抗感染治疗学的一般性原则同样适用于妊娠期。（1）妊娠期间可安全使用的抗菌药物：青霉素类是最为安全的抗菌药，第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期；红霉素是治疗妊娠期支原体感染的重要药物，因较难通过胎盘屏障对胎儿没有治疗作用；克林霉素可通过胎盘屏障，常用于治疗羊水内厌氧菌感染。（2）妊娠期间慎用的抗菌药物：①氨基糖苷类除庆大霉素属C类，其余多为D类，可通过胎盘，使胎儿听神经损害发生率增加；氯霉素在胎儿体内代谢甚差，孕妇使用可引起新生儿严重中毒，出现灰婴综合征，故禁用；②四环素属D类，在胎儿骨和牙齿发育期间给四环素（妊娠4~5个月），使骨和牙黄染、骨2.其他抗菌药去甲肾上腺素（D）多塞平（C）雌二醇（D）磺胺药（B/D）异丙肾上腺素（C）丙米嗪（D）口服避孕药（D）甲氧苄啶（C）麻黄碱（C）六、心血管系统药3.孕激素呋喃唑酮（C）间羟胺（D）1.强心苷孕激素类（D）呋喃妥因（B）多巴胺（C）洋地黄（B）4.降血糖药3.抗滴虫药多巴酚丁胺（C）地高辛（C）胰岛素（B）甲硝唑（C）4.抗肾上腺素药洋地黄毒苷（B）甲磺丁脲（D）4.抗结核病药普萘洛尔（C）奎尼丁（C）5.甲状腺激素对氨基水杨酸（C）五、中枢神经系统药维拉帕米（C）降钙素（B）乙胺丁醇（B）1.中枢兴奋药2.抗高血压药十、其他异烟肼（C）咖啡因（B）卡托普利（C）氨茶碱（C）利福平（C）2.非甾体抗炎药硝普钠（D）乙肝免疫球蛋白（B）6.抗真菌药对乙酰氨基酚（B）哌唑嗪（C）破伤风免疫球蛋白（B）二性霉素B（B）乙酰水杨酸(C/D)利血平（D）骼发育不全，应禁用；③氟喹诺酮类多属C类，妊娠期禁用；④磺胺药与甲氧苄啶均为叶酸合成抑制药，复方磺胺甲zaozi002唑在妊娠早期应用，出生缺陷发生率明显升高，应禁用。（3）抗病毒药：阿昔洛韦(B类)和齐多夫定（C类）治疗孕妇获得性免疫缺陷征（AIDS）效果明显。（4）抗真菌药：孕妇易患白色念珠菌性阴道炎，应用克霉素（B类）、咪康唑（C类）和两性霉素（B类）均未见致畸报道。2．神经系统药（1）镇痛药及非甾体抗炎药：①阿片类镇痛药：以吗啡为代表的阿片类镇痛药多属B类，能通过胎盘屏障，孕妇长期应用吗啡成瘾者其新生儿亦可出现戒断症状；哌替啶对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间间隔有关，应用不当可引起新生儿呼吸抑制；②非甾体抗炎药：以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药多属B类，妊娠后期为D类。妊娠晚期（妊娠28周后），因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血，应慎用。（2）麻醉药：分娩期间应用全麻药对新生儿可能产生呼吸抑制，应尽量缩短用药时间。（3）抗癫痫药：妊娠期间癫痫发作对母亲和子代都是危险的，癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝等，应积极治疗，但大多数药物可致先天性畸形。目前认为，妊娠期间癫痫大发作，卡马西平和苯二氮zaozi001类是首选药，但应尽量使用小剂量；对于小发作，乙琥胺是妊娠早期的首选药。（4）镇静催眠药：以地西泮为代表的苯二氮zaozi001类药物属D类，可能损害胎儿神经发育，可能增加唇裂或腭裂发生率。3．心血管及凝血系统药（1）抗高血压药：孕妇中5%~10%并发高血压或子痫，应进行适当治疗。β受体阻断