yl43人工合成抗菌药

Chapter43人工合成抗菌药学习重点掌握喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、临床应用、不良反应磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过程、不良反应熟悉TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用人工合成抗菌药抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用。人工合成的抗菌药:完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药喹诺酮类抗菌药是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997）第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸环丙沙星(ciprofloxacin)环丙氟哌酸氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(levofloxacin)可乐必妥洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)多氟哌酸司帕沙星(sparfloxacin)第四代氟喹诺酮类莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“－oxacin”定名，我国音译为“沙星”共同特点抗菌作用抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)作用机制独特：抑G-菌DNA回旋酶和G+菌拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉耐药性给药途径广（口服、注射均可）生物利用度较高，通透性较好不良反应较小共同特点耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉耐药性基因突变—A亚基与药亲和力↓外膜膜孔蛋白基因失活——膜通道关闭形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺代谢与排泄：原形肾排泄（多）共同特点临床应用：泌尿生殖道感染——首选环丙~、氧氟~与内酰胺类同为首选药铜绿假单孢菌尿道炎——环丙沙星首选呼吸道感染左氧氟~、莫西~+万古霉素合用，首选用于耐青霉素的肺炎链球菌氟喹诺酮类替代大环内酯用于支原体、衣原体肺炎、军团菌病共同特点临床应用：肠道感染与伤寒志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗共同特点不良反应：胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎（如洛美沙星、司帕沙星）软骨损伤：可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、乳母避免用共同特点药物相互作用H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率抑制P450酶而抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用常用药物诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主用于肠道、泌尿生殖系感染，亦可用于呼吸道外用治疗皮肤和眼科感染，疗效一般三代常用药物环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感－用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗结核药三代常用药物氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，治疗伤寒及抗结核二线药三代常用药物左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）为氧氟沙星的左旋异构体抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍不良反应少三代常用药物莫西沙星（moxifloxacin）对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效四代第二节磺胺类抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺磺胺类广谱抑菌剂,对G+菌和G-菌均有良好抗菌活性，但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便——二线用药分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收短效类(10h)：磺胺异噁唑(SIZ)中效类(10-24h)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)长效类(24h)：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于肠道感染的磺胺药：口服吸收极少柳氮磺吡啶外用的磺胺药：磺胺米隆、磺胺嘧啶银(SD-Ag)抗菌机制对磺胺类敏感的细菌人及动物PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶叶酸还原酶叶酸一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶磺胺类×NH2COOHNH2SO2NH2抗菌机制人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍脓液和坏死组织中含有嘧啶和嘌呤，可以被细菌直接利用，因此必须清创排毒方可应用普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，忌与普鲁卡因配伍使用耐药机制细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低体内过程易吸收，血浆pr结合率25%～95%代谢:肝脏乙酰化排泄:肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶临床应用全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染不良反应泌尿系统损害机理：尿中浓度高，溶解度低，易结晶表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭服等量NaHCO3，以增加溶解度多饮水，加速排泄定期进行尿常规检查不良反应过敏反应:本类交叉过敏血液系统反应G-6-PD缺乏易致溶血性贫血CNS反应:头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶服等量NaHCO3，以增加溶解度其他：消化道反应;肝损,急性坏死注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用常用药物磺胺嘧啶(SD)口服易吸收蛋白结合率45%，分布广易入胎盘及脑脊液中首选用于:流行行脑脊髓膜炎预防和治疗诺卡菌属---肺炎,脑炎,脑脓肿与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病常用药物磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）pr结合率高，不治脑膜炎,可预防复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明）首选用于:敏感菌所致的尿路感染肺炎球菌所致感染细菌性痢疾第二节其它合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP)又称磺胺增效剂抗菌谱同SMZ——抑菌药抗菌活性较SMZ强与磺胺类抗生素合用有增效作用抗菌机制PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶对磺胺类敏感的细菌人及动物叶酸还原酶叶酸一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶TMP×磺胺类×磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？↑抗菌活性↑抗菌谱延缓耐药性复习思考题简述喹诺酮类的抗菌机制。简述磺胺类的抗菌机制。试述磺胺类与甲氧苄啶合用抗菌效力增强的机制。