第六章药品生产管理

第六章药品生产管理第一节药品生产概述一、药品生产（一）药品生产的概念和分类将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程a.原料药的生产b.制剂的生产•化学合成•天然药物中提取•DNA重组•成本高•卫生要求严格•专业性和综合性•产品质量要求高•生产管理法制化(二)药品生产的特点二、药品生产企业生产药品的专营企业或者兼营企业世界制药工业的发展概况•制药工业的产值1951-1980年，药品总产值29-773亿美元，增长25.7倍1985年，世界制药工业总产值1000亿美元1993年，欧洲制药工业联合会16个会员国药品产值达993亿美元，占40%，美国占31%，日本19%，这18个国家的产值占世界制药工业总产值90%，共计2480亿美。世界制药工业的发展概况•制药工业的规模80年代中期，世界制药工业1万家左右1984年，美国933家，从业人员16.23万人；日本1252家，从业人员17.62万人；欧洲8国2705家,从业人员34.84万人80年代后期，制药企业的数量逐渐减少，但规模不断扩大，1996年美国仅有600家左右的制药企业。世界制药工业的发展概况•少数跨国公司药品销售额在世界药品市场的占有比例不断增加1984年，前25位跨国公司药品销售额达411.32亿美元，占世界药品销售额41.1%；2000年，前20位跨国公司药品销售额达2308.8亿美元，占世界药品销售额62.7%。全球500强内：制药企业共有12家500强500强国家2003年营业收入利润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512我国药品生产企业概况•我国可生产原料药24大类、1300余种•西药制剂4000多个品种•2010年1-11月，我国医药工业实现现价工业生产总值11239.53亿元，去年同期8895.69亿元，同比增长26.35%。国有经济和集体经济实现累计销售收入545.82亿元，占医药工业比重5.08%，私营经济销售收入4376.77亿元，占医药工业比重23.19%，股份制经济销售收入878.22亿元，占医药工业比重40.77%，外商和港澳台投资经济销售收入3072.75亿元，占医药工业比重28.62%。•医药工业大而不强•企业数量：6731家–特大型制药企业：0.13％–大型制药企业：5.4％–中型制药企业：16.83％–小型制药企业：77.64％•医药企业缺乏自主知识产权的药品•建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药•837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期中国企业500强中：医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027第二节药品生产法制管理准入管理行为规则法律责任一、药品生产的准入管理（一）开办药厂生产企业的必备条件1、取得《药品生产许可证》2、《GMP证书》3、必须具备以下条件a.药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。b.适应生产的厂房、设施和卫生环境。c.具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员、仪器设备。d.具有保证药品质量的规章制度。申办人省级药品监督管理部门申办人完成筹建省级药品监督管理部门《药品生产许可证》工商行政管理部门省级药品监督管理部门营业执照GMP认证证书申请筹建30个工作日审查，同意申请许可证30个工作日组织验收，合格的办理登记注册申请GMP认证二、药品生产的行为规则（一）药品生产遵循的依据和生产记录规定按国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。生产记录完整、准确。中药饮片按国家药品标准炮制，没有规定的按省级药品监督管理部门制定的炮制规范进行炮制。（二）对生产药品原料、辅料的要求生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求，并必须从具有药品生产、经营资格的企业购进（未实施批准文号管理的中药材、中药饮品除外）。（三）关于药品生产检验的规定药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家标准或者不按照省级药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。（四）关于药品委托生产的规定是指持有药品证明文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。疫苗、血液制品和国务院药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产。三、法律责任1、未取得《药品生产许可证》生产药品的，予以取缔，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。2、生产假药的，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节严重的，吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。3、生产劣药的，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款；情节严重的，责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销《药品生产许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。4、从事生产假药及劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产活动。对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。5、未按照规定实施《药品生产质量管理规范》的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》。6、药品的生产企业从无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业购进药品的，责令改正，没收违法购进的药品，并处违法购进药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；情节严重的，吊销《药品生产许可证》。7、擅自委托或者接受委托生产药品的，对委托方和受托方均按照生产假药给以处罚。8、从重处罚：a.以麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品冒充其他药品，或者以其他药品冒充上述药品的；b.生产、销售以孕产妇、婴幼儿及儿童为主要使用对象的假药、劣药的；c.生产、销售的生物制品、血液制品属于假药、劣药的；d.生产、销售、使用假药、劣药，造成人员伤害后果的；e.生产、销售、使用假药、劣药，经处理后重犯的；f.拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品的。第三节药品生产质量管理一、药品生产质量管理基础知识（一）质量和质量管理质量：一组固有特性满足要求的程度质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调活动。（二）药品生产质量管理在药品生产过程中进行全过程的管理控制二、药品生产质量管理规范（一）药品生产质量管理规范概述1、发展概述•ＧＭＰ全称“Goodmanufacturingpractice”，•GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。•GMP的产生美国食品、药品和化妆品法在1906年的诞生1938年对FDCA进行修改1962年FDCA重大修改二十世纪初，美国社会上出现的食品和药品生产的不良行径被新闻界曝光，导致食品、药品、化妆品法案（Food,Drug,andCosmeticAct)产生1937年田纳西州，磺胺酏剂事件300多人肾衰107人死亡二十世纪五十年代后期，“反应停”事件六年间，先后在28个国家发现海豹肢畸形胎儿12000余例一系列重大药难事件是GMP的催生剂•GMP的产生1962年美国FDCA修正案明显加强药品法的作用：要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应要求制药企业实施药品生产和质量管理规范根据修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP世界卫生组织（WHO）的GMP1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”1975年11月WHO正式公布GMP1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中GMP的发展2、ＧＭＰ指导思想、原则和方法1、GMP的核心–GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想–任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、ＧＭＰ的原则–一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。4、ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。（1）标准化–ＧＭＰ以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；–ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证–对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。（二）药品生产质量管理规范的主要内容1、机构与人员（1）机构：药品生产企业就建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。（2）人员资格：•药品生产与质量管理负责人具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对产品质量负责。•药品生产和质量管理部门负责人具有医药或相关专业大专以上学历，有实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作正确的判断和处理。（3）人员培训和考核从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。2、厂房与设施•生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍•内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面交界处成弧形•工作室的照度应达到300勒克斯。•温度在18～26℃，相对湿度控制在45％—65％•β—内酰胺结构类药品使用专用