滕月娥-HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略20151131

HER2阳性乳腺癌复发后的处理及临床实践滕月娥中国医科大学附属第一医院P-HER-2015.03-120ValidUntil2017.03仅供医学、药学专业人士参考•曲妥珠单抗应用时机•曲妥珠单抗治疗耐药后治疗•HER2阳性乳腺癌脑转移治疗HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题时间(月)曲妥珠单抗一线联合紫杉类延长患者生存SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92H0648gM77001生存概率赫赛汀®+多西紫杉醇(n=92)多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45)多西紫杉醇(n=49)11个月Extraetal.EurJCancer.2004:125.M77001亚组分析：更早联合赫赛汀获益更多时间(月)曲妥珠单抗一线治疗生存获益最大TTP（月）OS（月）总体人群中位时间（95%CI）8.6（7.6-9.3）25.9（23.4-28.9）亚组人群一线治疗10.330.3二线治疗9.027.1三线治疗6.323.2ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809HERMINE：中位随访13.3个月的TTP和OS的有效性分析：晚期HER2阳性乳腺癌：ABC1共识CardosoF,etal.Breast2012;21(3):242-252.所有HER2阳性患者应尽早开始抗HER2治疗HER2+MBC尽早应用靶向药物的价值•早用生存获益最大•早用疾病控制率更高•早用可选择化疗药物更多•早用获益/成本比更高•曲妥珠单抗应用时机•曲妥珠单抗治疗耐药后治疗•HER2阳性乳腺癌脑转移治疗HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题曲妥珠单抗耐药定义•EMILIA:赫赛汀辅助治疗期间或停药6月内复发，晚期乳腺癌赫赛汀治疗过程中进展•BOLOERO3：赫赛汀辅助治疗期间或停药12月内复发，晚期乳腺癌赫赛汀治疗4月进展曲妥珠单抗耐药后治疗策略•继续曲妥珠单抗治疗•换用其他机制抗HER2靶向药物•以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗HERMINE：赫赛汀持续治疗关键研究ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809•研究设计HER2+MBC患者入组（n=623)H一线治疗（n=221)H二线治疗（n=138)H三线治疗（n=243)未知既往治疗（n=21)第1次进展后继续H治疗30天（n=107)进展前或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70)未知进展时间（n=8)研究期间无进展（n=36)一线治疗患者2年总生存率估计：58%主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年随访观察曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC患者的长期生存H,曲妥珠单抗MBC,复发转移乳腺癌OS,总生存总生存:从疾病进展开始观察出现疾病进展后继续使用曲妥珠单抗组出现疾病进展后未使用曲妥珠单抗组概率月中位OS,月p值21.34.60.00195%CI17.9,29.42.8,10.5Extraetal2006GBG26III期随机研究:曲妥珠单抗失败后继续曲妥珠单抗换化疗方案，患者无进展生存获益HER2+MBC一线曲妥珠单抗+化疗(紫杉类为主)治疗后出现疾病进展卡培他滨2.5g/m2d1-14q21n=78卡培他滨2.5g/m2d1-14q21曲妥珠单抗6mg/kgq3wn=78VonMinckwitzG,etalSABCS2007,Abstract4056p-value2-sidedORR=0.011CBR=0.0068PFSORR一项全球性、开放标签、非随机化、Ⅱ期队列研究。RHEA研究：曲妥珠单抗辅助治疗后进展患者曲妥珠单抗一线治疗的疗效与安全性中位随访时间：40个月主要终点：总缓解率（ORR）；次要终点：PFS；缓解持续时间、临床获益率、总生存期及安全性（包括心脏安全性）•HER2阳性晚期乳腺癌患者•既往接受辅助曲妥珠单抗治疗≥10个月；•曲妥珠单抗治疗结束后，无复发间隔≥6个月曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗+紫杉类药物疾病进展•曲妥珠单抗剂量：4mg/kg首剂→2mg/kg维持，qw；或8mg/kg首剂→6mg/kg维持，q3wA组*B组(n=41）*A组因仅3例患者入组而过早关闭。LángI,etal.ClinicalOncology,2014,26(2):81-89.曲妥珠单抗辅助治疗后进展继续曲妥珠单抗治疗仍然有效LángI,etal.ClinicalOncology,2014,26(2):81-89.既往曲妥珠单抗辅助治疗不影响后续曲妥珠单抗再治疗的疗效对疗效终点影响因素进行单因素分析显示：既往曲妥珠单抗辅助治疗时长、无曲妥珠单抗治疗间隔、无复发间隔（自曲妥珠单抗治疗起始、自曲妥珠单抗单抗治疗末）均不影响一线中曲妥珠单抗的疗效。疗效终点影响因素的单因素分析LángI,etal.ClinicalOncology,2014,26(2):81-89.曲妥珠单抗耐药后治疗策略•继续曲妥珠单抗治疗•换用其他机制抗HER2靶向药物•以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗•晚期或转移性HER2+乳腺癌•既往治疗无效•6周曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗卡培他滨2500mg/m2d1-14q21n=201卡培他滨2500mg/m2d1-14q21拉帕替尼1250mg每天1次n=198EGF100151：HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败后拉帕替尼联合卡培他滨延长TTP主要终点：TTPTDM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2+乳腺癌的Ⅲ期临床研究（EMILIA）KimberlyL.Blackwell,etal.2012ASCOAbsNo:LBA1•HER2+(中心检测）局部晚期或转移性乳腺癌•接受过曲妥珠单抗和紫衫类治疗进展的转移性肿瘤或辅助治疗后六月内进展R•TDM13.6mg/kgq3wIV•卡培他滨1000mg/m2,日2次•Lapatinib1250mg/d日1次PDPD11n=980分层因素;地域、转移性乳腺癌或局部晚期、既往化疗方案数、是否内脏转移主要终点：PFS(独立评审）、OS及安全性次要终点：PFS(研究者评估）ORR、DOR、症状恶化时间曲妥珠单抗治疗进展后改用TDM1是目前二线治疗的标准KimberlyL.Blackwell,etal.2012ASCOAbsNo:LBA1PFSOS独立评审中期分析晚期乳腺癌共识抗HER2靶向治疗进展后治疗在接受曲妥珠单抗+细胞毒性药物一线治疗之后出现疾病进展的患者中，目前尚不明确患者最佳治疗选择是继续曲妥珠单抗联合应用另一种细胞毒性药物，还是变更为拉帕替尼联合应用卡倍他滨。因此，两种均可作为二线治疗选择(LoE:1A)已有研究表明T－DM1（曲妥珠单抗与细胞毒药物耦联物）对耐药后患者可使其生存获益，可作为二线治疗药物选择(LoE:1B)曲妥珠单抗耐药后治疗策略•继续曲妥珠单抗治疗•换用其他机制抗HER2靶向药物•以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗EFG104900:HER2+晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗生存获益KimberlyL,etal.JournalofClinicalOncology2012;30:2585EGF104383:曲妥珠单抗+拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌安全性研究FranciscoJ,etal.TheOncologist2013,18:661主要终点：安全性，耐受性,拉帕替尼限制性剂量N=63L+T+P剂量限制性毒性：腹泻，三药联合拉帕替尼最适合剂量750mg/dFranciscoJ,etal.TheOncologist2013,18:661主要终点：PFSBOLERO-3：依维莫司逆转曲妥珠单抗耐药JerusalemG,etal.2013ESMOLBA16.•局部晚期或转移性HER2+乳腺癌•既往紫杉类治疗•辅助：曲妥珠单抗治疗期间或12个内进展•转移性：曲妥珠单抗治疗4个月内进展依维莫司(5mgpo.qd)长春瑞滨(25mg/m2qw)+曲妥珠单抗(2mg/kgqw†)(n=284)安慰剂(po.qd)长春瑞滨(25mg/m2qw)+曲妥珠单抗(2mg/kgqw†)(n=285)R小结•曲妥珠单抗治疗进展后国际标准二线是换用TDM1治疗•符合中国国情的临床实践曲妥珠单抗继发耐药：继续曲妥珠单抗治疗或改用拉帕替尼曲妥珠单抗原发耐药：改用拉帕替尼或曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗•曲妥珠单抗应用时机•曲妥珠单抗治疗耐药后治疗•HER2阳性乳腺癌脑转移治疗HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题2014ASCO晚期HER2阳性乳腺癌脑转移指南有条件的患者尽可能进行局部治疗RamakrishnaN,etal.JClinOncol2014;32:2100-8.SRS：立体定向放射手术WBRT：全脑放疗FSRT：分次立体定向放疗生存预后较好且为孤立脑转移灶生存预后较好且转移范围有限(2-4处脑转移)弥漫但预后较好预后差•手术•联合术后放疗•SRS•WBRT±SRS•FSRT•大病灶伴症状：手术切除＋放疗•小病灶伴症状：手术+SRS•大/小病灶无症状：•WBRT•SRS•FSRT•WBRT•建议WBRT•BSC•姑息治疗NarenRamakrishnaetal.JClinOncol2014(32):2100-2108registHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者分析BrufskyAM,etal.ClinCancerRes2011;17:4834-4843.入组患者N＝1023纳入分析患者N＝1012CNS转移N＝377无CNS转移N＝635诊断MBC时N＝75第一次进展时含CNSN＝36第二次进展时含CNSN＝70第三次进展时含CNSN＝24后续进展时含CNSN＝66第一次进展时仅CNSN＝106registHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者应用曲妥珠单抗显著改善患者生存BrufskyAM,etal.ClinCancerRes2011;17:4834-4843.BrufskyAM,etal.ClinCancerRes2011;17:4834-4843.registHER：多因素分析显示曲妥珠单抗显著降低67%的脑转移后死亡风险•曲妥珠单抗治疗对于脑转移后死亡风险的降低程度远超出其他治疗手段BrufskyAM,etal.ClinCancerRes2011;17:4834-4843.a.对照组均为未接受特定治疗人群，治疗并非相互排斥b.71例(27.5%)的患者在脑转移确诊后即接受了曲妥珠单抗治疗，也接受了拉帕替尼治疗(大部分在曲妥珠单抗治疗后)，确诊为脑转移后没有患者仅接受拉帕替尼的治疗LANDSCAPE：对WBR前HER2+MBC脑转移患者使用拉帕替尼+卡培他滨联合治疗的II期研究•HER2+MBC•新诊断的脑转移长径≥1cm•不适合脑手术•既往未接受WBR/拉帕替尼/卡培他滨治疗•ECOGPS0-2拉帕替尼1,250mg/d+卡培他滨2,000mg/m2/dd1-14，q21d主要终点：CNS-OR*次要终点：•TTP(CNS/Extra-CNS)•安全性•WBR前时间•CTCN=45ThomasBachelot,etal.LancetOncol2013;14:64–71*主要终点：出现中枢神经系统客观反应的患者比例。中枢神经系统客观反应定义：没有增加激素用量的基础上脑内病灶容积减少50%及以上，没有神经系统及中枢神经系统以外症状的加重LANDSCAPE：主要终点CNS-ORNNSimprovement:14/24=58.3%(95%CI:36.6-77.9)ThomasBachelot,etal.LancetOncol2013;14:64–71拉帕替尼延缓脑转移放疗，未改变总生存拉帕替尼延缓脑转移放疗时间曲妥珠单抗较拉帕替尼改善脑转移患者生存和至进展时间研究汇总分析脑转移诊断后接受曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的患者LarsenPB,etal.CancerTreatRev.2013Mar4.pii:S0305-7372(13)00016-9.曲妥珠单抗*拉帕替