第7章-巴比妥类药物

第七章巴比妥类药物的分析Analysisofbarbitals•巴比妥类药物:镇静催眠药钠一、结构与性质二、鉴别试验三、特殊杂质检查四、含量测定五、体内药物分析一.结构与性质环状丙二酰脲母核：共性部分—与其它类药物区别取代基：特性部分—区别各巴比妥类药物NOOONHHR1R2123456基本结构(六元）结构：巴比妥酸的衍生物代表药物：巴比妥酸的5，5-二取代衍生物：NHHNOOOC2H5NHNONaOOCH3H3CH2CBarbitalPhenobarbitalNHHNOOOC2H5C2H5Secobarbitalsodium硫代巴比妥酸的5，5-二取代衍生物：硫喷妥钠Thiopetalsodium（一）弱酸性酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1,3-质子迁移，由酮式变为稀醇式。理化性质1个共轭2个共轭酮式-烯醇式互变异构•巴比妥类药物+强碱巴比妥盐析出结晶性的游离巴比妥类药物有机溶剂提取酸化（二）与重金属离子的反应与银盐的反应NHNONaOOR1R2+AgNO3+Na2CO3+NaHCO3+NaNO3(在碳酸钠溶液中)一银盐可溶二银盐白色沉淀+AgNO3+Na2CO3+NaHCO3+NaNO3与铜盐的反应吡啶溶液中：药物负离子+铜吡啶溶液（一级电离）配位化合物紫堇色或紫色沉淀（巴比妥类药物）绿色（含硫巴比妥类药物）NOONHHNOONHR1R2OHNOONHR1R2O-+H+N2+CuSO4NNCu2++SO42-OR1R2NOONHR1R2O-NNCu2++2NOONHR1R2ONHNR2R1OOONNCu吡啶铜吡啶溶液紫色配位化合物一级电离巴比妥类药物+Co2++4(CH3)2CHNH2紫堇色配位化合物常用溶剂：无水乙醇,甲醇有机碱：异丙胺无水条件下反应:灵敏，有色产物较稳定与钴盐的反应：巴比妥类药物+Hg(NO3)2(orHgCl2)白色汞盐沉淀（能溶解于氨水）与汞盐的反应：（三）紫外吸收光谱特征酸性溶液：5，5-二取代和1，5，5-三取代药物均不电离，无明显UV吸收峰pH10的碱性溶液：5，5-二取代和1，5，5-三取代药物均发生一级电离，形成共轭结构，240nm处有最大吸收pH13的强碱性溶液(0.1mol/LNaOH）：•5，5-二取代药物发生二级电离，共轭结构延长，最大吸收峰在255nm•1，5，5-三取代药物不发生二级电离，最大吸收峰仍在240nm巴比妥类药物吸收光谱与溶液pH有关！0.1mol/L盐酸溶液中，两个吸收峰分别为287nm、238nm；pH10的碱性溶液中，两个吸收峰分别移至304nm、255nm；pH13的强碱性溶液中，只存在304nm处的吸收峰，255nm处的峰消失。硫代巴比妥类药物(硫喷妥)酸性或碱性溶液中均有明显的UV吸收（四）官能团反应特性双键苯环含硫官能团（五）水解反应NHHNOOOR1R2+5NaOHCHCOONaR2R1+2Na2CO3+2NH3使红色石蕊试纸变蓝游离巴比妥类药物的水解与碱液共沸，酰亚胺－CONH－水解开环丙二酰脲基团中的活泼H与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应棕红色产物（酮式）烯醇式产物，颜色改变乙醇－H2O（六）与香草醛（vanillin）的反应CHOOCH3OH+△－H2OCOCNCONHOCC2H5CH3(CH2)2CHCH3OCNCOCCOHNCH(CH2)2CH3CH3C2H5CHOCH3HOCOCNHCNHOCC2H5H3C(H2C)2HCCH3O2（七）其他性质显微结晶:药物本身的晶形巴比妥：长方形苯巴比妥：花瓣状稳定性：六元环：遇酸、氧化剂、还原剂一般不破裂但与碱共沸→水解开环，产生氨气溶解性：微溶于水，易溶于有机溶剂（一）丙二酰脲类鉴别反应一般鉴别反应银盐反应的方法铜盐反应的方法二．鉴别实验利用不饱和取代基的鉴别试验--司可巴比妥钠•与碘或溴试液的加成反应：碘试液或溴试液褪色•与KMnO4的氧化还原反应：碱性溶液中，巴比妥类药物将紫色的KMnO4还原成棕色的MnO2（二）利用特征官能团的鉴别试验利用芳环取代基的鉴别试验--苯巴比妥•硝化反应含芳香取代基的巴比妥类+KNO3+H2SO4黄色硝基化合物COCNHCONHOCC2H5COCNHCONHOCC2H5O2NNO2△•与硫酸-亚硝酸钠的反应苯巴比妥+硫酸-亚硝酸钠橙黄色产物，随即变为橙红色。•与甲醛-硫酸的反应苯巴比妥+甲醛-硫酸玫瑰红色产物硫元素的鉴别试验--硫代巴比妥类药物将其硫元素转变为无机硫离子，显硫化物的反应。区别硫代巴比妥类和巴比妥类药物白色黑色•直接测巴比妥类药物mp•测巴比妥类药物的衍生物的mp•巴比妥类药物的钠盐：水溶液酸化，析出游离巴比妥类药物，沉淀、过滤、干燥，测mp.（三）测定熔点（一）苯巴比妥的特殊杂质检查（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查中性或碱性物质三.特殊杂质检查（自学）四．含量测定----原料药及其制剂的含测原理•巴比妥类药物与硝酸银定量反应生成溶于水的一银盐。反应比为1：1•稍过量的银离子与药物形成难溶性的二银盐沉淀，溶液变混浊，指示滴定终点。•以银-玻璃电极电位法指示终点，准确。（一）银量法22IKBr2KI2)(Br剩余6423222OSNaNaI2OSNa2I司可巴比妥钠的测定以淀粉作指示剂：定量反应定量过量剩余滴定置换滴定加入时间？（二）溴量法溴滴定液：溴酸钾与溴化钾的混合液代替溴液。%1001.001.1310)((%)30WCVVU含量V0和VU:空白试验和供试品溶液消耗硫代硫酸钠滴定液体积，ml；C:硫代硫酸钠滴定液实际浓度，mol/L；W:称样量，g1.在水-醇混合溶剂中的滴定•原因：药物在水中的溶解度比较小；生成的弱酸盐容易水解影响滴定终点。•指示剂：麝香草酚酞•终点：淡蓝色（三）酸碱滴定法•表面活性剂能改变药物的离解平衡药物的ka增大药物的酸性增强终点变化明显•常用表面活性剂：溴化十六烷基三甲基苄铵氯化四癸基二甲基苄铵2.在胶束水溶液中的滴定•常用非水溶剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮等•常用滴定剂：甲醇钠（钾）的甲醇（或乙醇）溶液•常用指示剂：麝香草酚蓝或电位法3.非水溶液滴定法（四）UV法直接UV法注射用硫喷妥钠含量测定p276D:稀释倍数，体积单位1.091:换算因素对照品：硫喷妥%100091.110(%)6标示量分含量本品相当于标示量的百WAWDCASSU所有物质的量的单位：g;Cs的单位：μg/ml提取分离后的UV法巴比妥类钠盐的测定：酸化有机溶剂提取碱性水溶液提取样品CHCl3提取溶解H+水层（含杂质）CHCl3液（含巴）pH7.2~7.5缓冲液水层×CHCl3液NaOH液CHCl3液×（含杂质）水层－将pH调节至适宜程度选用相应的max测AUSP（XXI）测定苯巴比妥钠p277公式(五)色谱法HPLCGC/MS五、体内药物分析本章基本要求•掌握巴比妥类药物的基本结构及巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥钠结构。•掌握巴比妥类药物的主要理化特征（弱酸性、与重金属离子的反应、UV特征、官能团特性）•掌握一般鉴别和代表性药物的专属鉴别方法。•掌握银量法、溴量法、UV法、HPLC等含量测定方法。