第十九章 镇痛药

第十九章镇痛药本章教学要求掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应熟悉吗啡中毒时症状及解救熟悉哌替啶（度冷丁）临床应用熟悉阿片受体拮抗药纳洛酮的临床应用。了解疼痛的定义和镇痛药应用的原则疼痛是多种原因引起的使患者痛苦的一种症状，是伤害性刺激通过痛觉神经传至中枢，经大脑皮质综合分析产生的一种感觉。疼痛分类：1、快痛（剧痛）是一种尖锐而定位清楚的疼痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚癌等。2、慢痛（钝痛）是一种定位不明确的疼痛，持续时间长，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等。缓解疼痛的药物，按作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途分：1、镇痛药作用于中枢神经系统，缓解疼痛作用较强，用于剧痛，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识。2、解热镇痛药作用在外周，缓解疼痛作用较弱，用于钝痛，同时还有解热、抗炎作用的药物镇痛药（analgesics）是作用于中枢神经系统，主要通过激动阿片受体，在不影响意识和其他感觉的情况下，选择性地消除或缓解疼痛地药物。缓解剧痛反复应用，易产生依赖性属麻醉药品管理范畴，严格控制使用镇痛药分类：1、阿片生物碱类镇痛药吗啡可待因2、人工合成镇痛药哌替啶芬太尼阿法罗定美沙酮喷他佐辛二氢埃托啡3、具有镇痛作用地其他药曲马朵布桂嗪第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）：植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。1806年，首次提纯吗啡。阿片中主要含有生物碱：1、菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。2、异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用阿片受体的分布及作用：边缘系统和蓝斑核——情绪和精神活动密度最高。丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质——痛觉的整合和感受密度高。中脑盖前核——缩瞳延髓孤束核——镇咳、呼吸抑制、降压脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动内源性阿片样活性物质：脑啡呔、内啡呔等三个特点：1、在脑内的分布与阿片受体的分布近似2、与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用3、可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗（20％-30％的阿片受体与内阿片样肽结合，起痛觉调控作用）作用机制减少P物质释放超极化含脑啡呔的神经元及镇痛药抗痛作用示意图吗啡的基本的化学结构吗啡（morphine）A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮吗啡morphine吗啡镇痛作用部位第三脑室尾端和第四脑室头端地神经结构【体内过程】1、口服给药，首关消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收较好。2、肝脏代谢：主要代谢物“吗啡-6-葡萄糖苷酸”,其生物活性比吗啡强。3、可通过胎盘屏障，但血脑屏障通过率较低4、经肾脏、乳汁及胆汁排出。【药理作用】1、中枢神经系统（1）镇痛、镇静及欣快感作用强（皮下注射5-10mg显著减轻疼痛），作用出现快（10min就出现），作用时间持续长（6小时）。用于各种疼痛。对慢性钝痛急性锐痛。作用强，选择性高。作用机制：在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体形成突触前抑制，减少兴奋性递质释放，阻断痛刺激在中枢传递。意识清楚。有镇静和欣快症状镇静和欣快—激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体—消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。—出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。安静时易诱导入睡，但易唤醒。—出现忘乎所以、飘飘欲仙等欣快症状（2）抑制呼吸1)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸变慢2)抑制脑桥呼吸调整中枢。治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少急性中毒：呼吸频率可降至3～4次/分。可用中枢兴奋剂拮抗。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。（3）镇咳:作用延脑孤束核的阿片受体，降低咳嗽刺激冲动向咳嗽中枢传递——易成瘾，用可待因代替（4）缩瞳兴奋支配瞳孔的副交感神经—缩瞳针尖样瞳孔（中毒表现）——判断是否中毒的指标之一（5）催吐兴奋延髓催吐化学感受器，引起恶心、呕吐2、心血管系统1）扩张血管，体位性低血压。机制：促进组胺的释放，直接抑制血管运动中枢，使微血管扩张2）颅内压升高抑制呼吸中枢，使CO2积蓄，反射性引起血管扩张，尤其是脑血管扩张和脑血流量增加，导致脑内压升高（颅内压升高病人禁用）3、内脏平滑肌1）兴奋胃肠平滑肌——止泻、便秘兴奋胃肠平滑肌——张力增高，蠕动抑制，胃肠推进性运动减弱，食糜通过缓慢胃肠括约肌张力提高——肠内容物通过受阻抑制消化液分泌——食物消化缓慢中枢抑制——便意迟钝2）兴奋胆道平滑肌——提高胆囊内压直接作用于乙酰胆碱受体，使胆道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛，使胆汁排泄受阻、胆道和胆囊内压增加——上腹不适胆绞痛问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么需与阿托品合用？①吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛而加剧病情②阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排出，对抗吗啡（哌替啶）兴奋平滑肌作用4、其他提高膀胱括约肌张力——术后尿潴留收缩支气管平滑肌——加重哮喘对抗缩宫素兴奋子宫的作用——产妇产程延长【临床应用】1.镇痛用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛。胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。心肌梗死性心前区剧痛—镇静和扩血管心源性哮喘辅助治疗但要注意病人的血压吗啡适用于哪些疼痛？不适用于哪些疼痛？适用于创伤、烧伤、晚癌、心梗剧痛不适用于分娩、哺乳期止痛、诊断未明的疼痛2.心源性哮喘急性左心衰竭引起的急性肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引起浅而快的呼吸，称为心源性哮喘。需强心、利尿、平喘药等综合治疗。应用吗啡治疗的机理：扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷抑制中枢对CO2敏感性——呼吸由浅快变深慢镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧，减少耗氧禁用于支气管哮喘3.止咳止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用，而用可待因。4.止泻使推进性胃肠蠕动减慢——用于非细菌性、消耗性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。【不良反应】1、一般反应：治疗量——恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等。2、耐受性和依赖性：连续多次给药机体易产生耐受性和依赖性。临床上严格控制使用耐受性:药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依赖性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，用药1-2周就可产生药物依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。成瘾的治疗：替代疗法美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。治疗期间情绪稳定。但其本身也能成瘾联合应用，交替使用，各3-4天，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。耐受性与依赖性产生的原因：吗啡与未被内啡肽结合的阿片受体结合→镇痛作用反复使用→内啡肽↓→耐受性停药→阿片受体即无吗啡也无内啡肽占领→戒断症状【急性中毒】原因：用量过大。表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹、休克。抢救：人工呼吸，给氧。呼吸抑制—用纳洛酮治疗【禁忌证】禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘与肺心病患者颅高压患者诊断未明的急性腹痛肝功能减退者可待因（codeine）镇痛作用为吗啡的1/12镇咳作用为吗啡的1/4耐受性及依赖性弱于吗啡对呼吸中枢抑制轻微临床上用于中枢性镇咳第二节人工合成镇痛药哌替啶芬太尼阿法罗定美沙酮喷他佐辛二氢埃托啡与吗啡相比：依赖性小镇痛作用弱，无明显镇咳作用不易引起便秘、无止泻作用能引起体位性低血压哌替啶在临床上常替代吗啡是因为其依赖性小哌替啶（pethidine度冷丁)【化学结构】【体内过程】口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时。经肝代谢能通过胎盘屏障，产前2-4小时不宜使用【药理作用】1、中枢神经系统(1)镇痛、镇静作用持续时间短，仅2-4h，镇痛强度弱，为吗啡的1/10，镇静、欣快作用弱，(2)抑制呼吸较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性(3)无明显镇咳、缩瞳作用(4)药物依赖性较慢，戒断症状持续时间较短2、心血管系统(1)血压降低扩张血管，外周阻力↓(2)促进组胺释放(3)抑制呼吸→CO2积蓄→脑血管扩张→颅内压增高。3、平滑肌(1)不引起便秘，无止泻作用(2)胆绞痛的作用弱(3)治疗量不引起支气管平滑肌痉挛，大剂量收缩支气管平滑肌(4)不影响缩宫素对子宫的兴奋作用，不延长产程【临床应用】1、镇痛对各种疼痛有效。是各种剧痛的首选药绞痛患者需合用解痉药（阿托品）镇痛作用、成瘾性弱于吗啡，常替代吗啡能通过胎盘。产妇临产前2-4小时内不宜使用。慢性钝痛不宜使用，可产生依赖型2.麻醉前给药及人工冬眠镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量。与氯丙嗪、异丙嗪合用—冬眠合剂3.辅助治疗心源性哮喘镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性———呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷【不良反应】1、一般反应：恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。2、耐受性与依赖性：较吗啡小，但久用仍能产生，连用一周产生耐受性，2周产生药物依赖性3、急性中毒：昏迷、呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥等。用阿片受体阻断药纳洛酮解救【禁忌证】分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。肝病患者美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相当。口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性。镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。第三节阿片受体拮抗剂叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射给药。纳洛酮（naloxone）本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。临床应用1、用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。2、用于对吸毒成瘾者的诊断。3、试用于各种休克、乙醇中毒等。本章重点吗啡的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应哌替啶的药理作用特点及临床运用作业1.哌替啶治疗胆绞痛为何要与阿托品合用？2.哌替啶与吗啡相比有哪些特点？3.吗啡或哌替啶治疗心源性哮喘的原理？4、吗啡的临床应用与禁忌症