第十二章中枢神经系统药理学概论

第十二章中枢神经系统药理学概论第一节中枢神经系统的细胞学基础一、神经元神经元是CNS的基本结构和功能单位。典型的神经元由树突、胞体和轴索三个部分组成。胞体内含有特别大的细胞核和各种各样的用于合成细胞生命活动所需物质的细胞器如粗面内质网、高而机器、线粒体、溶酶体等，这些细胞器的功能与其他组织细胞的细胞器相同。神经元胞浆中含有内涵物，包括一些致密小体和色素颗粒如脂褐素。内涵物出现于成年期，随年龄增长而增加。神经元的树突有一至多个。从细胞提发出后可反复分支，逐渐变细而终止。神经元胞体内多数细胞器也伸入树突中相当距离。除个别神经元外，神经元都有一条细而均匀的轴突。神经元的细胞骨架与其他细胞一样，是由丝状结构组成，包括微管、微丝和神经细丝。由丝状结构组成的框架，主要用来支持延长的神经元突起包括树突和轴突，调节神经元的形状，也参与神经元内物质的运输。神经元的主要功能是接受刺激和传递信息。神经系统的调节活动是以反射的形式进行的，反射中枢的神经元通过传入神经接受来自体内外环境变化的刺激信息，并对这些信息加以分析、综合和储存，再经过传出神经把指令传到所支配的器官和组织，产生调节和控制效应。此外，神经末梢还能释放一些营养因子，这些营养因子可持续调节所支配组织的代谢活动，影响其结构、生化和生理。这种作用称为神经的营养性作用。神经元能生成营养因子，也接受神经营养因子的支持，以维持正常的形态和功能。这些神经营养因子包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子3等。二、神经胶质细胞人类神经系统含有的神经胶质细胞数量为神经元的10～50倍。神经胶质细胞广泛地分布于周围和中枢神经系统。中枢神经系统的胶质细胞按形态分可分为星状胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，均起源于中胚层。CNS内神经元间的空隙几乎全由胶质细胞所填充，因此几乎不存在细胞间隙。包围在脑毛细血管周围的细胞以及室管膜细胞也都是胶质细胞。神经胶质细胞也有突起，但无树突和轴突之分，细胞间普遍存在缝隙连接。药理学pharmacology胶质细胞的主要功能是支持作用、绝缘作用、屏障作用和维持神经组织内环境稳定作用。此外，在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。胶质细胞参与某些递质及生物活性物质的代谢，如兴奋性递质谷氨酸的再摄取。另外，胶质细胞还参与修复过程、具有免疫应答作用，并可调节神经元的功能。新近的研究表明，神经胶质细胞与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病的发生、发展密切相关，是研制神经保护药的重要生物靶标。三、突触神经元的主要功能是传递信息。神经元之间或神经元与效应器细胞之间的信息传递往往通过突触进行。根据突触传递的方式及结构特点，突触可分为电突触、化学性突触和混合性突触。在哺乳动物脑内，除小部分脑区存在一些电突触外，几乎所有的突触都是化学性突触，是CNS中最重要的信息传递结构。突触由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构组成。神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元。突触前神经元兴奋时，峰电位沿细胞膜传播到突触前膜，引起膜去极化，电压依赖性钙通道开放，胞外钙离子内流，胞内游离钙浓度升高。钙与钙调蛋白结合，激活了依赖钙调素的蛋白磷酸激酶B，导致一些底物蛋白的磷酸化。突触前膜内含有神经递质的囊泡，静息时通过突触素Ⅰ固定在神经元末梢的骨架-微管或长丝上，囊泡膜上的突触蛋白Ⅰ被蛋白磷酸激酶B磷酸化后，通过一些突触蛋白的作用，使囊泡从固定点脱落并移动到突触前膜的活动区。神经冲动传递到突触前膜通常只能使锚定在突触前膜的囊泡与突触前膜融合并释放到突触间隙，经胞裂外排，囊泡内含物以量子形式释放。神经递质经弥散而作用于突触后膜上的受体，产生兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位，完成突触间的信息传递。突触传递的过程主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内流触发神经递质的释放、神经递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、释放后的递质消除及囊泡的再循环。神经递质的释放受到突触前膜受体的反馈调控，通过改变进入末梢的钙离子量或改变末梢对钙离子的敏感性等均能调节递质的释放。一方面被释放的神经递质需要迅速消除终止其作用，以保证突触地传递效率；另一方面又需回收突触囊泡蛋白，通过神经末梢细胞膜的内吞合成新的囊泡，形成囊泡的再循环，准备新一轮递质的合成、贮存和释放。突触艰辛地震的消除主要是通过突触前膜及神经胶质细胞的摄取活酶解作用而实现的。第二节中枢神经递质及其受体一、乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）乙酰胆碱由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的催化下合成。合成在胞质中进行，然后被输送到末梢储存在囊泡内。乙酰胆碱的合成、贮存、示范、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。（一）中枢乙酰胆碱能通路：①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存在较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多；②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布比较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能脑桥-中脑-被盖复合体。（二）脑内乙酰胆碱受体：绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10%。脑内的M或N受体的药理特性与外周相似。（三）中枢乙酰胆碱的功能：①学习和记忆；②觉醒和睡眠；③体温调节；④摄食和饮水；⑤感觉和运动调节；⑥参与镇痛。纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢，。乙酰胆碱与多巴胺两系统功能间的平衡失调则会导致研制的审计系统功能疾病。如多巴胺系统功能低下使乙酰胆碱系统相对过强，可出现帕金森病的症状。二、γ-氨基丁酸（γ-butylaminoacid，GABA）（一）GABA在中枢神经系统中的分布：GABA是脑内最重要的抑制性神经递质，广泛而均匀地分布在哺乳动物脑内，脑内约有30%左右的突触以GABA为神经递质。脑内的GABA能神经元主要分布在大脑皮层、海马和小脑。目前仅发现二条长轴突投射的GABA能通路：①小脑-前庭外侧核通路，从小脑浦肯耶细胞投射到小脑深部核团及脑干的前庭核；②从纹状体投射到中脑黑质。黑质是脑内GABA浓度最高的脑区。（二）GABA的合成、储存、释放、摄取和降解：脑内的GABA是由谷氨酸脱羧而成的，GABA的合成酶为谷氨酸脱羧酶。脑内GABA存在的形式有游离、疏松结合和牢固结合3种类型。当GABA神经元兴奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙。摄取是GABA失活的重要途径，神经末梢和神经胶质细胞都有摄取功能。GABA也可被γ-氨基丁酸转氨酶降解。（三）GABA受体：GABA受体被分为GABAA、GABAB、GABAC三型。（四）GABA功能：①GABA具有抗焦虑作用；②GABA对腺垂体和神经垂体的分泌具有调节作用；③GABA具有镇痛作用；④GABA抑制动物摄食；⑤具有抗惊厥作用；⑥GABAC参与视觉通路信息的传递和调控。三、兴奋性氨基酸谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触。除谷氨酸外，天冬氨酸也可以发挥相似的作用。谷氨酸受体分为三类：①NMDA受体，NMDA受体在脑内广泛分布，但在海马及大脑皮层分布最密集。NMDA受体已经成为多种神经精神疾病治疗药物研制的重要靶标；②非NMDA受体，非NMDA受体包括AMPA受体及KA受体，也是化学门控离子通道受体；③代谢型谷氨酸受体，通过G蛋白与不同的第二信使系统耦联，改变第二信使的胞内浓度，触发较缓慢的生物学效应。目前已克隆出8种不同的亚型。兴奋性氨基酸不但参与快速的兴奋性突触传导，而且在学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖脑损害、中枢退行性疾病等发挥重要作用。四、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA，norepinephrine，NE）脑内去甲肾上腺素能突触传递的基本过程包括递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和递质的灭活。与外周神经系统相似。脑内NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥和延髓，但NE能神经元胞体密集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向发出三束投射纤维，分别是中央被盖束、中央灰质背纵束和腹侧被盖-内侧前脑束。NE参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。此外，NE与躁狂症、抑郁症的发病密切相关。临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制NE的再摄取转运。五、多巴胺（dopamine，DA）DA是脑内重要的神经递质。在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，ÇV;帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生、发展密切相关。（一）中枢DA神经系统及其生理功能：①黑质-纹状体通路，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病，反之，该通路的功能亢进则出现多动症；②中脑-边缘通路；③中脑-皮层通路，中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为Ⅰ型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关；④结节-漏斗通路，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促进ACTH和GH的分泌等。（二）DA受体及其亚型：①D1样受体；②D2样受体。黑质纹状体通路主要存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2和D3亚型），中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要存在D2样受体（D2、D3和D4亚型），结节-漏斗系统主要存在D2样受体中的D2亚型。六、5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）5-HT能神经元与NE能神经元的分布相似，主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群，共组成9个5-HT能神经核团，以中脑核群含量最高，其次为黑质、红核、丘脑及丘脑下部、行人核、壳核、尾核和海马含量较低。5-HT的合成、贮存、释放和灭活：脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色胺酸羟化酶催化下生成5-羟色胺酸，再经脱羧酶的作用成为5-HT。5-HT的贮存、释放和灭活均与NE、DA等儿茶酚胺递质相似。5-HT受体多而复杂，已知有7种亚型。其中大多数是G-蛋白耦联受体。5-HT系统主要调节痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、吹体内分泌等功能活动。