第十章肾上腺素受体激动药（）

第十一章肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorblockingdrugs）含义：能阻断肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。α受体阻断药：酚妥拉明αβ受体阻断药：拉贝洛尔β受体阻断药：普萘洛尔分类：第一节α受体阻断药（α-adrenoceptorblockers)含义：能选择性地与α受体结合，其本身不激动或少激动肾上腺素受体，却能妨碍NA能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。“肾上腺素作用的翻转”（adrenalinereversal）：本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用（1）先用α-R（-），再用AD，则α收缩血管作用被取消，仅表现β-R舒张血管作用，出现BP不升反下降。（肾上腺素作用翻转）（2）先用α-R（-），再用NA，它们只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。（3）先用α-R（-），再用ISO，无影响α1α2受体阻断药：酚妥拉明α1受体阻断药：哌唑嗪α2受体阻断药：育亨宾短效：酚妥拉明、妥拉唑林长效：酚苄明α受体阻断药α1、α2受体阻断药分类：一、非选择性α受体阻断药短效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合力较弱（氢键、离子键或范德华力），易于解离，作用温和，维持时间短。由于此类药物与激动药之间有竞争性，又称竞争性α受体阻断药。长效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合牢固（共价键结合），不易于解离，作用强，作用时间长。大剂量儿茶酚胺也不能竞争受体，又称非竞争性α受体阻断药。短效类——酚妥拉明(phentolamine;立其丁,regitine)【体内过程】1、生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持3~6h；肌肉注射维持30~50min。2、大多以无活性代谢物由尿液排泄。[药理作用]作用机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。其原因是：⑴直接血管扩张作用⑵阻断1受体作用。2.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。(2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。3.拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌。4.组胺样作用：胃酸分泌增加，皮肤潮红。[临床应用]1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病。2.静脉滴注NA外漏酚妥拉明5~10mg+10ml生理盐水浸润注射。3.抗休克适用于感染性、心源性和神经性休克。机制：1受体兴奋，增加心输出量。受体阻断，扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。用药前必需补足血容量与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。5.嗜铬细胞瘤的诊断嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。[不良反应]1.体位性低血压2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。【不良反应】低血压诱发心率加快、心绞痛、心律失常注意：心率过快，冠心病、心肌缺氧者慎用溃疡患者慎用妥拉唑林(tolazoline)药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。特点是：1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主。2.大部分以原形从尿液排泄。3.不良反应发生率高（拟胆碱及组胺作用较强），应用少。长效类——酚苄明（phenoxybenzamine）与α受体形成牢固的共价键，不易解离，在离体实验中，加入高浓度的NA，也难与之竞争，可降低α受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。与酚妥拉明比较的特点作用相似，但起效缓慢且作用强大而持久。（因其进入体内后其分子中的氯乙胺基必须变成乙撑亚胺基，才能与α受体结合，故作用缓慢。本品脂溶性高，易积蓄在脂肪组织中，缓慢释放，故作用持久。）临床应用（1）血管痉挛性疾病；（2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。（4）治疗良性前列腺增生不良反应及注意事项与酚妥拉明相似缓二、α1受体阻断药哌唑嗪阻断α1α2受体降低BP增加心率作用较弱，因阻断α2受体作用很弱，没有取消负反馈机制治疗高血压第二节β受体阻断药（β-adrenoceptorblockers)定义:与NA能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争β受体，从而拮抗β型拟肾上腺素作用。为典型的竞争性受体阻断药。非选择性β受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔选择性β受体阻断药：美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔有内在活性β受体阻断药：吲哚洛尔、醋丁洛尔无内在活性β受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、美托洛尔体内过程生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量【药理作用】1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断：心脏抑制心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。(2)血管与血压短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射（心脏抑制引起），引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少。长期应用受体阻断药，收缩压和舒张压均有明显下降，外周血管阻力降低（是受体阻断药治疗高血压的疗效基础），而心输出量仍明显减少，其机制不明。受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代谢糖原分解与、2受体激动有关，脂肪分解与1、3受体激动有关，受体阻断抑制糖原和脂肪分解，受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。p105普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意，可产生低血糖反应。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌，血糖降低。脂肪分解与1、3受体有关，受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。(4)肾素受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）醛固酮的释放水、钠潴留血容量增加收缩血管血压升高2.内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partialagonisticaction),称为内在拟交感活性。3.膜稳定作用(membranestabilizingactivity)有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。药理作用概括一、β-R阻断作用（1）心抑制心脏β1-R负性肌力作用负性频率作用心肌耗氧量减少（2）血管抑制血管β2-R血管收缩外周阻力↑肝、骨骼肌、肾血管收缩血流量冠状血管收缩血流量（3）支气管（-）β2-R支气管痉挛（4）代谢（-）β1β2–R抑制脂肪分解抑制糖原分解：延缓应用胰岛素后血糖水平的恢复（5）甲状腺抑制T4转变为T3(6)肾素（-）肾β1–R肾素分泌二、内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)即部分激动作用0α1具有ISA的β受体阻断药特点：1.心脏抑制和支气管平滑肌收缩作用弱2.增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平时，可产生心率加速，心输出量增加等作用三、膜稳定作用降低细胞膜对离子的通透性所致四、其他抑制血小板聚集降低眼压（-）房水产生噻吗洛尔（-）肌肉震颤【临床应用】心律失常：室性和室上性心绞痛和心肌梗死高血压充血性心力衰竭其他焦虑状态甲亢偏头痛、肌肉震颤、门脉高压青光眼噻吗洛尔【不良反应】1.诱发或加重支气管哮喘2.心血管反应对心脏的抑制加重外周血管痉挛性疾病3.停药反应：反跳现象4.其他【禁忌症】严重心功能不全、窦性心动过缓、严重传导阻滞、支气管哮喘、糖尿病普萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，1~3h血浓达高峰，t1/2为2~5h。2.首关消除强，60~70%；生物利用度低，仅为30%3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。4.典型受体阻断药，对12受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。6.不同个体口服相同剂量该药，血药浓度相差约25倍，故剂量个体化。纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)特点：1.对12受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物。3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。4.纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t½10-12h，每天给药一次。噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）特点：1.对12受体的阻断作用最强。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。吲哚洛尔(pindolol,心得静)特点：1.受体阻断作用比普萘洛尔强6~15倍。2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。艾司洛尔(esmolol)特点：1.受体阻断作用较短，t½8min，但作用快主要用于室上性心动过速。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）特点：1.为选择性1受体阻断药，对2受体阻断作用较弱。2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。3.无内在拟交感活性。拉贝洛尔(labetalol)特点：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比1受体强5~10倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适应于各型高血压病的治疗。阿罗洛尔（arotinolol)特点：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用，1受体阻断作用比受体阻断作用强。2.可降低心肌收缩力，可减慢心率，减少心排出量。3.适应于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治疗。思考题1、试述酚妥拉明的药理作用及其临床应用.2、试述β受体阻断药的药理作用及其临床应用.3、临床上应用β受体阻断药时应注意哪些问题？4、简述噻吗洛尔治疗青光眼机制及其特点.5、试述α受体阻滞剂兴奋心脏的作用机制.6、β受体阻滞剂产生降压作用的机制是什麽？