第四节抗抑郁药

第四节抗抑郁药抑郁症属精神病表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关–去甲肾上腺素（NE）–5-羟色胺（5-HT）抗抑郁药分类:1.三环类(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)2.单胺氧化酶抑制剂3.5-羟色胺再摄去剂抑制剂41.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）发现过程：1.三环类1）二苯并氮杂卓类抗抑郁药:（2）二苯并环庚二烯类抗抑郁药：盐酸阿米替林AmitriptylineHydrochlorideAmitriptyline是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的CHCH2CH2N(CH3)2.HCl阿米替林结构改造后的药物-X-多塞平-O-度硫平-S-XN2.单胺氧化酶抑制剂异烟肼异丙烟肼溴法罗明托洛沙明吗氯贝胺NONHNH2NONHNHNHOBrO.HClNOOHONONHOCl3.5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀去甲氟西汀此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。ONFFFOFFFNH2氟西汀Fluoxetine百忧解结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S-体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S-体的代谢消除较慢作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）–提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比–疗效相当–较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性同类药物氯伏沙明氟伏沙明ClovoxamineFluvoxamine舍曲林吲达品SertralineIndalpine思考题1.写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。2.氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？3.抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。第五节镇痛药Analgesics疼痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识–不干扰神经冲动的传导–不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)􀂃“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物–毒品（吗啡、可卡因、大麻…）珍爱生命，远离毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉；􀂃用药后极短时间，可产生“毒瘾”；􀂃大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药内源性阿片样肽类吗啡MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物结构和命名17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子•整个分子呈T型光学活性天然存在的Morphine为左旋体–五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14几何异构乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式乙胺链与C-4，5的氧桥反式环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式十氢萘C/E环呈顺式来源罂粟科（papaveraccae）罂粟–未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高，是主要镇痛成分32阿片成分•吗啡10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%OOHNCH3O发展--Timeline理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排4，鉴别反应酸碱性Morphine为两性物质–pKa(HA)9.9–pKa(HB+)8.0碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0–能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等–临床上常用盐酸盐酸性3位酚羟基显弱酸性–pKa9.9–可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解–不与NH4OH成盐溶解还原性含酚及氮杂环–Morphine及其盐类易被氧化–吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色氧化生成物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡机理自由基反应空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应与溶液pH值有关脱水及分子重排生成阿朴吗啡–对呕吐中枢有显著兴奋作用–临床上用作催吐剂阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构易被氧化–可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸反应鉴别反应a,铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色–可待因无此反应鉴别反应B,中性三氯化铁试液–呈蓝色鉴别反应C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D,与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低–故常皮下和肌肉注射60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合代谢1%脱甲基为去甲基吗啡–去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛–麻醉前给药Morphine类似物的结构特征平坦的芳环􀂃碱性中心–碱性中心和平坦结构在同一平面上􀂃有哌啶类的空间结构–烃基突出于平面的前方。作用机制自上世纪七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关􀂃阿片受体分为μ、κ、δ和σ四种􀂃不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine的机制Morphine是μ、κ、δ三种受体的激动剂作用强度–μκδ修饰改造的药物镇咳药镇痛作用下降毒品OROOR‘NCH3RR’CH3HC2H5HHCH3COCH3COCH3可待因乙基吗啡异可待因海洛因修饰改造的药物镇痛成瘾都增加吗啡10倍,成瘾也增加吗啡3-5倍,成瘾也增加OROONCH3R‘RR’HHHOHCH3HCH3OH氢吗啡酮羟吗啡酮氢可酮羟考酮OHOOHNCH2CH2C6H5N-苯乙基去甲吗啡盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride结构改造药物二氢埃托啡丁丙诺啡可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5α-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6α-醇磷酸盐倍半水化合物作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一有轻度成瘾性合成镇痛药1、哌啶类（Piperidines）+NOOHHHCH3OHAEDCBNRCH3XR=H，X=CO2C2H5吗啡NCOC2H5H5C6CH3O哌替啶为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短盐酸哌替啶PethidineHydrochloride􀂃杜冷丁（Dolantin）结构特点相当于MorphineA、D环类似物合成理化性质常温下在空气中稳定容易吸潮，应密闭保存–制成的片剂吸潮后易变黄理化性质酸碱性水溶液的pH4.5~5.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱–油状物–干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30~31℃理化性质水解性（酯）–在酸催化下容易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏临床作用阿片μ受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10–但成瘾性亦弱，不良反应少同类药物氮原子上基团改变•酯基的改变•环上取代基的引入等阿尼利定安那度尔芬太尼70哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大71将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：72短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短2.盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[α]-145°）右旋体用外消旋体结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象–羰基碳带部分正电荷–与氮上独电子对有亲核性作用为阿片受体激动剂–镇痛效果比Morphine、哌替啶强–左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点毒性较大–有效剂量与中毒剂量接近，安全度小成瘾性较小–主要用于海洛因成瘾的戒除治疗–（脱瘾疗法）同类药物(开链)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺3.喷他佐辛Pentazocine镇痛新苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体作用阿片受体部分激动剂作用κ型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛–效力为Morphine三分之一–为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小结构改造变换氮原子上的取代基其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新4、吗啡喃类（Morphinans）NCH3HRR=HN-甲基吗啡喃R=OH左啡诺NOHHH3C91413左啡诺构象B／C环呈顺式，C／D环呈反式，与吗啡立体结构相同C9，C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似NOHHOCH2布托啡烷μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小5、氨基四氢萘类（Aminotetralins）NH2CH3HO地佐辛化学结构为吗啡A、B环类似物，具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小,CH3OOHCH2N(CH3)2曲马朵6、环己烷衍生物μ阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。思考题1.全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。2.化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式，说明其稳定性如何？