粉体技术在制药工业中的应用分析(doc12)(1)

粉体技术在制药工业中的应用分析在医药产品中固体药物制剂约占70％～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等；涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质，从而满足产品质量和粉体操作的需求。粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚，使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化，随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道，引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。1983年日本国成立了粉体工程学会的下设组织“制剂与粒子设计部会”。1986年，英国材料处理委员提出“无视技术和经济重要性的科学家和工程师才不接受粉体技术的教育”。我国于1991年8月在原国家医药管理局科教司的支持下，在沈阳药学院举办了首届“粉体工程及其在固体制剂中的应用”研讨会，目的是在国内普及粉体工程的最基本的理论和试验方法，学习交流粉体工程在固体制剂中应用的经验和体会[1]，使与会的工程技术人员、科技人员认识到粉体技术在固体制剂中的重要作用。1粉体的基本概念和性质1.1粉体的基本概念粉体是指无数个固体粒子的集合体，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的最小单元，通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴，通常将≤100μm的粒子叫”，＞100μm的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶，称为一级粒子；也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，称为二级粒子。在制药行业中，常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。1.2粉体的性质物态有3种，即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性，而固体没有流动性；但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性，具有与气体相类似的压缩性，也具有固体的抗形变能力，所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究[2]。粉体的基本性质有：粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中，第2期崔福德等:粉体技术在制药工业中的应用69即使是单一物质，如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同，粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。2粉体性质对制剂工艺的影响2.1对混合均匀度的影响固体药物制剂产品往往由多种成分混合而成，如复方制剂或加入的药用辅料等。为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合。从粉体性质的角度考虑，影响混合均匀度的因素有：a.粒子的大小：粉体的混合虽然达不到像溶液的分子混合程度，但只要各组分的粒径足够小，且粒子间作用力足够小时就可达到较理想的均匀度；b.各组分间粒径差与密度差：在混合过程中，粒径较大的颗粒上浮，粒径较小的颗粒下漏；密度较大的颗粒下沉，密度较小的颗粒上浮。不仅给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。因此混合过程中应尽量使混合物料的密度和粒度相接近；c.粒子形态和表面状态：形态不规则、表面不光滑的粒子混合时虽不易混合均匀，但一旦混合后不易分离，易于保持均匀的混合状态；但在混合物中混有表面光滑的球状颗粒时其流动性过强而易于分离出来；d.静电性和表面能：混合过程往往在粉末状态下进行，如果空气状态比较干燥（如相对湿度小于40%）就容易产生静电而聚集；粉末状态的表面能较大也易于聚集，使混合带来较大的困难。这种情况发生时宜采用过筛混合法，使聚集的粉末团在过筛过程中破碎，并加入润滑剂或表面活性剂以防止粉末聚集。2.2对固体制剂分剂量的影响片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分剂量一般采用容积法，因此固体物料的流动性、充填性对分剂量的准确性产生重要影响。2.2.1流动性影响粉体的流动性与粒子大小、粒度分布、粒子形态、表面状态、堆密度等有关，可用休止角[α]、内部摩擦角[θ]、剪切粘着力[C]、久野—川北方程的参数[K、a、b]、流动指数综合指数[I]法等评价。常用的方法是测休止角，一般认为休止角α＜30°时流动性很好，α＞45°时流动性差。但实际生产中α＜40°就可满足分剂量的生产要求。通常可以采用以下方法改善粉体的流动：a.造粒：粉体过细，分散度和表面自由能很高，容易发生自发的附着和凝聚从而影响其流动性，造粒后表面能小、不易聚集，可以改善流动性。一般情况下，粒径小于100μm时流动性差，大于200μm时流动性较好，如粉末状乳糖，粒径小于74μm时，休止角为60°、堆密度为0.34g·cm-3，流动性很差；但制成粒径在149～420μm的颗粒后其堆密度变为0.5g·cm-3、休止角为38°，大大改善了乳糖的流动性；b.增大颗粒密度：颗粒自重大于粒子间粘着力时可以流动，粘着力大于颗粒自重时不易流动，显然密度大的粒子群其流动性好。如果采用不同造粒方法或不同种类、不同量的粘合剂，就可以改变物料的堆密度，从而改善流动性。生产时堆密度大于0.4g·cm-3可满足较好的流动性；c.加入助流剂：滑石粉、微粉硅胶等粉末附着在颗粒表面可以大大改善物料的流动性，但不能加入过多，过多反而降低流动性，常用范围为0.1%～2%。优质微粉硅胶的粒径极细，其比表面积高达200m2·g-1以上，用量仅为颗粒量的0.1%即可取得满意的效果。另外，加入药物或辅料的细粉也可以产生助流剂的作用。但是关于装量均一性与粉体流动性之间的关系，有不同的看法。流动性差的粉体由于密度差异，装量差异会较大；流动性好的粉体不能充分振实，也能会导致较大的装量差异；也有人认为粉体的流动性与装量差异无关。LindaA.Felton等[3]考察了微晶纤维素（MCC）和硅酸化微晶纤维素（SMCC）填充硬胶囊的载药量和装量差异。结果表明，密度较大、流动性好的SMCC载药量大，装量差异小，但发现流动性不同的几种处方装量差异并不显著。2.2.2充填性影响粉体的充填性是粉体集合体的基本性质，在胶囊、片剂的装填过程中具有重要的意义。物料颗粒的大小、形状、粒度分布、堆密度及空隙率等可直观地反映出其充填性。当颗粒的粒度分布很宽时，由于大、小粒子易发生分离现象而使堆密度产生差异，充填不均匀，容易造成分剂量的差异；如果粒度过大，易产生严重的重量偏差，因此在流动性满足生产的条件下粒度越小充填量越均匀。另外，粉体的充填性与粉体的流动性直接相关。在粉体的充填过程中，粉体颗粒的排列方式、振动与否、以及是否加入助流剂等均影响到粉体的充填状态。2.3对压缩成形性的影响压缩成形性表示粉体在压力下减少体积、紧密结合形成一定形状的能力。压缩成形性的评价方法很多，如压痕硬度、径向抗张强度、轴向强度、弯曲强度、破碎功等，也有在粉末的压缩过程中测定应力缓和值、粘结指数、脆碎指数、可压性参数等，其中最常用而简便的方法是测定其径向破碎力——硬度，与单位面积的破碎力——抗张强度。2.3.1压缩成形机理物料的压缩成形性是一个复杂问题，许多国内外学者在不断地研究和探索压缩成形机理。目前主要有以下一些观点：a.压缩后粒子间距离很近，从而产生粒子间力，例如范德华力、静电引力等相互吸引而使成形；b.压缩后粒子产生塑性变形，从而粒子间的接触面积增大，粒子间力也增大；c.粒子受压变形后粒子相互嵌合而产生机械结合力；d.在压缩过程中产生热，熔点较低的物料部分地熔融，随后再固化而在粒子间形成“固体桥”而成形；e.压缩过程中，配方中的水溶性成分在粒子的接触点处结晶析出而形成“固体桥”，使物料成形并保持一定强度；f.粒子受压破碎而产生新的表面，新生表面具有较大的表面自由能而导致粒子聚集成形。其实在粒子的压缩成形过程中，并不是只存在上述一种机理，有可能两种或几种机理在同时发挥作用。2.3.2裂片问题及解决方法在片剂压缩成形过程中，由于粉体性质方面的原因可能导致某些问题，如粘冲、色斑、麻点及裂片等。其中裂片（包括顶裂和腰裂）是个令人头疼的“常见病”，如果物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，在解除压力后空气体积易发生膨胀而致裂片。目前引起人们重视的压力分布学说认为：压片时由于颗粒与颗粒、颗粒与冲模壁间的摩擦力造成片剂内部传递的各部位的压力分布不均匀而在片剂内部产生“内应力”，应力集中部位容易裂片。另外，压力分布还与药物性质有关。多数药物为粘弹性物质，压缩时既发生塑性变形，又有一定程度的弹性变形，当外力解除后，弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状，并使片剂的体积增大而致裂片。近年来不少研究者用粘弹性理论和方法研究粉体的压缩成形性。反映物料粘弹性的参数很多，其中弹性复原率是较易测得的常用而简便的方法。弹性复原率（ER）是将片剂从模孔中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。药物片剂的弹性复原率在2%～10%，如果药物的弹性复原率较大，硬度低，则易于裂片，可加入可压性好的辅料以改善压缩成形性。也可在生产过程中从工艺上改善压力分布、防止裂片：a.旋转压片机的上冲和下冲同时加压，因而使片剂内部的压力分布较均匀，减弱应力集中，相对于单冲压片机不易出现裂片；b.压片过程中加入适当的润滑剂，可使压力分布均匀，而且下冲推出片剂时阻力降低也可防止裂片；c.压片过程中减慢压缩速度或进行两次压缩，即预压和主压。2.3.3改善压缩成形性的方法压片过程的三大要素是a.流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，减小片重差异；b.压缩成形性好：不出现裂片等不良现象；c.润滑性好：片剂不粘冲，得到完整、光洁的片剂。多数药物在压缩前需进行造粒，一方面是满足工艺过程的需要，即改善物料的流动性、充填性以保证剂量的均匀性。另一方面可大大改善压缩成形性，即粘合剂均匀分布于粒子表面改变粒子间的结合力，改变物料的粘弹性。另外，物料中适量的含水量有利于成形；处方中加入的助流剂，如微粉硅胶，可以改善可压性；润滑剂，如硬脂酸镁，虽然降低片剂的强度，但也可以减少裂片。简化工艺过程是GMP规范化管理的重要措施之一。粉末直接压片虽然工艺过程简单，但由于粉末压片容易裂片，而且粉末的流动性差、片重差异严重等原因使该工艺的应用受到了限制，但近年来随着功能性新型辅料的开发与现代化设备的应用使粉末直接压片成了药剂学研究的热点之一。考察粉体性质并对压缩成形、裂片等参数进行分析可有效地选择辅料、设计处方，微晶纤维素、可压性淀粉是可用于粉末直接压片的典型代表。3粉体性质对制剂质量的影响固体制剂的质量控制方面，重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关，而崩解、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。3.1对固体制剂崩解度的影响固体制剂的最终命运是崩解、释药和被人体吸收，其中崩解是药物溶出及发挥疗效的首要条件，而崩解的前提则是药物制剂必须能被水溶液所润湿。因此水渗入片剂内部的速度与程度对崩解起到决定性作用，而这又与片剂的孔隙径、孔隙数目以及毛细管壁的润湿性等有关。片剂的孔隙率不但与物料性质有关，即易产生塑性变形的物质压片后孔隙率小难以崩解，弹性变形的物料压缩后孔隙率较大易于崩解；还与压缩过程有关，在一定压力范围内，压力越大，压缩时间越长，片剂的孔隙率越小，越难以崩解。物料的润湿性很差，将很难使水通过毛细管渗入到片剂内部，则片剂难以崩解。常用于润滑剂的硬脂酸镁具有较强的疏水性，用量不当会严影响片剂的崩解度，必要时可加入表面活性剂以改善片剂的润湿性，促进水的渗入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯胶作粘合剂，喷雾干燥，可提高水杨酸的溶出度；磺胺药物加泊洛沙姆可显著增加溶出度；脂溶性药物同乳糖混合，也可提高药物的溶出度[4]。3.2对溶出度的影响药物的溶出度与药物的溶解度有关外，还与物料的比表面积有关，一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关，对片剂和