第四章药理学

第四章药理学第一节药理学的性质与任务研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，是为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。一、药理学的概念及与其他学科的关系（一）药理学（pharmacology）的概念药理学研究目的为开发研究新药或新剂型提供实验资料阐明药物作用机制，进一步了解机体的生理生化过程的本质主要包括：有机体有机体药物药物药动学药动学药效学药效学药物效应动力学,简称药效学，研究在药物影响下机体功能如何发生变化，即研究药物的生化、生理作用和药物的作用机理。（二）药理学与其他学科的关系药理学又是一门临床应用科学药理学首先是一门基础科学文本框:它应用生物化学、生理学、生物学以及其他许多生物科学分支的知识、概念和技术在整体、器官、细胞或分子水平上研究药物在任何一种动物的动态过程及其发挥的作用。因此,药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础的桥梁学科。例如临床上对于心绞痛治疗二、药理学发展简史（一）本草阶段，或称药物学阶段这个阶段的主要内容是用文字记录了人类从史前以来用药物治疗疾病的经验。《神农本草经》，《本草纲目》收载药物1892种，对药物的生态、形态、性味、功能作了比较系统的记述。希腊盖伦（Galen，公元130-200，实验药理学的创始标志着这一阶段的开端。（二）近代药理学阶段化学治疗学药理学与合成化学的密切关系，使药理学和制药化学工业结成不可分离的伙伴文本框:药理学逐渐形成。一些生理学家观察和证实了化学成分的药效和毒性意大利生理学家通过对千余种药物进行动物实验认为天然药物都有其活性德国学者用狗证明吗啡有镇痛作用法国学者用青蛙证明士的宁作用于脊髓Clark推广Langley和Ehrlich倡议的受点（体）学说化学治疗药物和抗生素的发现，以及20世纪五十和六十年代了新药“爆炸”性发展，刺激了药理学对药物构效关系、作用机制和体内代谢过程的研究我国近代药理学进展始于20世纪20年代化学学科的发展如从麻黄中分离提取的麻黄碱确定为麻黄的有效成分由此开发出一系列的抗哮喘药和升压药陈克恢（1898—1988），药理学家。长期致力于中药药理研究，是20世纪国际药理学的一代宗师，也是现代中药药理学研究的创始人。文本框:三、现代药理学阶段（三）现代药理学阶段临床药理学形成从大量天然和合成化合物中筛选出来的药物还要求经过严格的临床试用的评价定量药理学和临床药理学的发展使药理学成为在基础医学科学中最早和最多应用生物统计学的学科。从药理学科发展起来的受点（体）学说自上个世纪七十年代已经成为包括临床医学在内的生物医学和药学科学所有共有的基础理论。三、药理学分支向不同生理系统或病理系统发展的如神经药理学、心血管药理学、平滑肌药理学、激素药理学、生殖药理学、化学治疗学、免疫药理学。向宏观发展的药理学分支如临床药理学（包括药代动力学和药效动力学）、中药药理学。向微观发展的药理学分支如细胞药理学，细胞电药理学、分子药理学和受体药理学第二节药理学研究内容临床上医生遵循药效学与药动学的基本原则,根据病人的病情选择合适的药物，使药物在其体内达到最佳效应浓度，而且不良反应最小，以达到最佳治疗目的。了解了药物浓度和效应之间的关系，临床医师就可以针对每个病人的具体的生理或病理状态调整药物的使用一、药效动力学（pharmacodynamics）对药物作用和作用机制的研究。阐明药物作用及其作用机制以及研究药物作用与剂量间的关系和规律其目的在于为临床合理用药和研制新的、疗效更好的药物提供坚实的基础。是指药物对机体生理、生化机能所引起的变化或效应.（一）药物作用1、药物作用的选择性：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。原因：①药物与组织亲和力大②组织细胞对药物的反应性高。意义：①选择性高,活性高,针对性强；②选择性低,作用广,针对性不强,不良反应多。药物作用的一般规律：选择性和两重性2、药物作用的两重性治疗作用不良反应对因治疗：针对病因治疗。用抗菌药杀灭病原微生物，以控制传染病对症治疗：用药改善疾病症状。用解热镇痛药使发热病人体温下降文本框:急则治标,缓则治本,二者同等重要某些情况下应标本兼治。1）副作用药物在治疗量时,出现的与治疗目的无关的不适反应。2）毒性反应药物在体内达到最小中毒量时,引起的不良反应。3）变态反应(过敏反应)机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。(PC)（2）不良反应是指引起生理生化过程紊乱或结构改变等危害机体的作用。5）后遗效应停药后血药浓度降至有效浓度以下时，仍有残留的生物效应。文本框:6）特质反应大半是由于个体生化机制异常所致，多与遗传有关。文本框:4）停药反应是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应，例如长期服用可乐定降压，停药次日血压将激烈回升。（二）作用机制它是对药物为什么起作用和怎样起作用所做的某种推理和解释。也包括药物产生作用或效应的初始作用部位或关键部位的阐明。1、从药物的化学结构探讨其作用，可将药物分成结构特异性药物、结构非特异性药物。结构非特异性药物：其作用主要取决于分子的物理或物理化学性质结构特异性药物：产生生物活性的类型和强度主要是因为化学结构的特异性。这类药物的化学反应性、分子形状、体积和表面积、立体化学状况、功能基配置、电荷分布（共轭或诱导效应），以及同受体结合的可能模式，都会对活性产生不同程度的影响2、受体学说（1）受体研究的由来（2）受体的基本概念与特性是存在于细胞膜或细胞内的能与特异性配体结是存在于细胞膜或细胞内的能与特异性配体结合，并可进一步引起生物效应的大分子化合物如蛋白合，并可进一步引起生物效应的大分子化合物如蛋白质、核酸等。质、核酸等。3、受体的分类（与G蛋白偶联的受体）（三）药物的量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系。1．量反应药理效应是连续增减的量变如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。2．质反应有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示3.半数有效量能引起50%阳性反应或50%最大效应的浓度或剂量,分别用半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为死亡则可改用半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（LD50）表示。可以用这些指标比较两药的可以用这些指标比较两药的作用强度和毒性大小。作用强度和毒性大小。4.治疗指数(TI)TI=LD50/ED50此数值越大越安全安全指数=LD5/ED95二、药物体内过程与药物代谢动力学（一）药物的体内过程血药浓度随时间而变化的规律进行研究它不仅是现代药理学的重要组成部分，而且在新药设计、提高疗效与减少毒性、优选用药方案与改进药物剂型等方面都具有重要的理论指导意义1药物通过生物膜的转运（１）被动转运：分子量小、脂溶性大的、极性小的药物容易以这种方式通过。特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP（4）无载体三种类型：简单扩散、易化扩散、滤过（２）主动转运2吸收吸收速率主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量与给药途径，可供吸收部位的面积与血流量等首过效应如果药物在肠腔内不被破坏，经胃肠道吸收的药物都要经过肠粘膜与门静脉而进入肝脏。首过消除是指某些药物经肠壁或肝脏转化使其进入体循环药量减少的一种现象。口腔吸收、直肠吸收没有首过效应3分布药物在体内的分布多数是不均匀的，并且处于动态平衡状态中，即随药物的吸收与排泄不断变化着。药理作用强度取决于药物在靶器官的浓度。.与血浆蛋白结合药物的体内再分布(sodiumthiopental)：药物首先分布到血流丰药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。重分布。.体内屏障血脑屏障(阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障)胎盘屏障4生物转化药物在体内发生的化学结构改变。（1）第一相反应：氧化、还原、水解。（2）第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）意义5排泄肾脏是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。进行肝肠循环的药物排泄减慢，抑制肝肠循环可促进药物排泄。如强心甙中毒时可用考来烯胺来抑制肝肠循环，促进药物排泄。（二）药物代谢动力学估价药物的治疗和毒性作用选择和调整药物剂量和给药间隔时间1.体内药量变化的时间过程药时曲线2生物利用度bioavailability指药物吸收进入血液循环的程度和速度。生物利用度是描述药物吸收过程的总结果，与吸收并不是同义词。因为有时药物吸收尽管很完全，但由于首过消除的影响，生物利用度也可以很低。制剂中的差异，使不同工厂生产或同一工厂生产不同批号的同一产品，生物利用度可以不同。药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血中浓度不断衰减的过程。(1)一级消除动力学其消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内按恒定比例消除。(2)零级消除动力学是指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称定量消除。在多数情况下，零级动力学消除是由于体内药量过大，机体只能以最大能力将药物消除。例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10毫升乙醇恒速消除。当血药浓度降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。3.药物消除动力学4表观分布容积Vd5清除率指单位时间内药物自体内完全消除的表观分布容积分数，即单位时间内多少容积血中药量被消除。是指在体内达到动态平衡时血药浓度(c)与体内药量(D)的比值：Vd=D/c它反映药物在体内分布范围或药物与组织中生物大分子结合的程度。６多次恒速给药临床治疗为了维持有效血药浓度，通常采用等剂量等时间间隔多次重复给药。这种给药方法的药时曲线，开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳，并保持在一定水平范围内呈锯齿形波动。７房室模型应用房室概念对药物在体内过程的特性描绘的模式图，以便建立相应的数学公式，求得一系列的药动学参数三药物的毒理学毒理学（toxicology）是研究药物的毒性、入侵途径、中毒机理、病理过程，为诊断、治疗、预防中毒及制定有关卫生标准提供依据的一门科学。毒理学也包括对非药用的化学品的研究，如杀虫剂、农用化学品及环境污染给机体造成的毒害作用，称为工业毒理学和环境毒理学。（一）一般毒理学方法１急性毒性LD50测定法该法用于了解受试物对实验动物的死亡、中毒现象、靶器官等最初的毒性作用。这是一种相当粗的半数致死量的测定，但它对受试物毒兴奋剂、毒性靶器官、异常现象的发生率和严重程度具有重要的参考价值。（二）长期毒性长期毒性试验是观察受试物连续多次给与动物后，大量受试物的蓄积对机体产生严重的毒性反应。该方法是评价受试物重复给药后对动物的中毒反应和严重程度、靶器官损害或可逆性以及确定动物无毒剂量的可靠方法，它是评价新药安全性的一种重要手段，其他任何试验都难以取代动物长期毒性试验。1大鼠（小鼠、狗、猴等）长期毒性试验。2蓄积毒性试验、耐受试验。3迟发性亚急性或亚慢性神经毒性试验。该方法是耗时长、花钱多、费精力的试验，一般是一次性实验，因此对某些毒性反应的可靠性存在一些问题。长期毒性试验原则上采用拟临床给药途径，但有时无法达到这种要求。总之，当评价新药安全性时应慎重应用长期毒性试验资料。（三）特殊毒理学方法１致突变试验２生殖毒性试验３致癌试验４药物依赖性试验５毒物代谢动力学试验基因突变试验染色体突变试验DNA损伤测定法YangJingyuTel:6339Add:newbuilding620祝学习顺利