维甲酸类药物与皮肤病(新)

维甲酸类药物与皮肤病西安交通大学第二医院皮肤科彭振辉•1920s维生素A•1970s维甲酸•1986tRA白血病•1990s维甲酸受体抗肿瘤抗衰老皮肤科治疗学的三个里程碑1945抗组胺药苯海拉明首次合成1952皮质类固醇药物在皮肤科临床应用1970s维甲酸类药物的应用目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效β-胡萝卜素天然维生素A维甲酸全反式tRA顺式9ciRA,13ciRA维甲酸类药物分类第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸）维甲酸（tretinonin)异维甲酸（isotertinoin)维胺酯（viatninati)第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸）阿维A酯（etretinate,Tigason)阿维A（acitretin)第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸）芳香维甲酸（arotinoid)芳香维甲酸乙酯（arotinoidethylester)甲磺基芳香维甲酸(arotinoidmethylsulfone)他扎罗汀（tazarotene)阿达帕林（adapalene)维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）毒性量（引起维生素A过多症的最低药物剂量）治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量）药物治疗指数TRA0.213-顺维甲酸0.5阿维A酯2.0阿维A2.0芳香维甲酸乙酯2.0维甲酸类药物的作用机理受体二类六种RAR：α.β.γ(87%)RXR：α(90%).β.γ受体为二聚体三种形式：RAR-RAR（未证实）RXR-RXR（未证实）RAR-RXR（异二聚体）配位体（维甲酸）受体特异性TRARAR顺式维甲酸RXRTRA与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化配位体（维甲酸）+特异受体DNA反应元件靶基因表达调控细胞增殖、分化等配位体（维甲酸）+特异受体影响AP-1转录因子抗炎、抗增生等维甲酸类药物对细胞增殖的影响标志物调节表皮生长因子及其受体（EGF，-R）下调AP-1转录因子下调K：67下调PCNA下调维甲酸类药物对细胞分化的影响标志物调节转谷酰胺酶（Tgnase-I)下调转移抑制相关因子蛋白（MPR-8）下调抗白细胞蛋白酶（SKALP）下调封膜蛋白（involucrin)下调小脯氨酸蛋白（Spr)下调K6、10、16下调丝聚合蛋白（Filaggrin)上调维甲酸类药物的抗炎作用标志物调节HLA-DR下调ICAM-1下调IL-6下调维甲酸类药物的双向调节对一些细胞因子的调节生理状态上调病理状态下调维甲酸类药物的作用非受体调节其它作用维甲酸类药物的生物效应调控表皮细胞增殖、分化影响增殖，终未分化、凋亡免疫调节辅助抗体产生，抑制淋巴细胞增殖抑制皮脂腺分泌延长细胞成熟过程抗炎作用抑制花生四烯酸及其代谢物产生抗增生及抗肿瘤作用抑制鸟氨酸脱羧酶活性抗黑素作用抑制酪氨酸酶活性抗衰老抑制胶原纤维酶活性维甲酸类药物对皮肤细胞的作用角质形成细胞诱发表皮（棘层、颗粒层）增厚抑制皮脂腺导管角化过度抑制皮脂产生成纤维细胞刺激基质合成抑制胶原纤维降解刺激成纤维细胞增生维甲酸类药物对皮肤细胞的作用黑素细胞抑制酪氨酸酶活性减少黑素颗粒形成、传递免疫细胞增加郎格汉斯细胞数目抑制T细胞增殖维甲酸类药物在皮肤科的适应症第一代（非芳族）痤疮、银屑病、鱼磷病第二代（单芳族）Darrier病、毛发红糠疹脓胞型银屑病、红皮病型银屑病、鱼磷病等第三代（多芳族）银屑病、鱼磷病、Darrier病角化棘皮瘤、SCC、T淋巴细胞癌、扁平苔藓等维甲酸类药物在皮肤科的临床应用内用（以阿维A为例）适应症各型银屑病角化异常性皮肤病毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等其它皮肤病红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等皮肤肿瘤（辅助治疗）BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。推荐剂量及疗程病名剂量（mg/天)疗程（周）重症寻常型银屑病10-508泛发脓疱型银屑病30-3512红皮病型银屑病10-5012毛囊角化病10-3012鱼磷病10-508掌跖角化病10-357毛发红糠疹10-7512扁平苔藓20-504推荐用法银屑病开始：20-30mg/天，单剂，同主餐4周后：可据疗效及不良反应，最大剂量70mg/天维持：每天20-50mg停药：皮损消退联合：PUVA，疗效高，复发低，不良反应少用皮质类固醇制剂，提高疗效，减少不良反应。角化性皮肤病开始：20mg/天，单剂，同主餐4周后，最大剂量50mg/天维持：每天10mg停药：皮损消退药动学亲水性：主要与血浆蛋白结合（98%）清除快：原药半衰期约49小时不易蓄积：停药三周后，完全排出体外毒性作用一般毒性无致突变与致癌作用特殊毒性致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用避孕：治疗期间及2年内男性：对精子、精液数量及质量均无影响长期毒性骨、韧带组织不可逆损害其它不良反应及解决方法不良反应解决方法血脂升高定期检测、升高停药或应用降脂药、低脂饮食肝功能异常定期检测、如异常大于2倍以上，停药、忌酒、低脂饮食，禁止同时应用四环素、MTX等合用骨、韧带系统儿童不用，长期维持者定期监测骨生长指标其它不良反应及解决方法不良反应解决方法皮肤、粘膜干燥一般可耐受，必要可内服生脉养津中药，外用保湿剂，需避免暴晒，过度洗烫，不戴隐形眼镜中枢神经系统改变头痛、步态不稳等眼疼痛、流泪、夜视差等消化道恶心、腹痛、消化不良等全身症状不适、发热、无力等血、尿常规改变血象升高或下降、尿酸等以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可对症处理。维甲酸类药物在皮肤科的临床应用外用(以他扎罗汀为例)适应症•主要治疗型斑块型银屑病•也治疗痤疮•鱼鳞病•角化异常等高受体选择性受体亲和力:RARβ＞RARγ＞＞RARα选择性结合占人皮肤优势的RARγ几乎不与RXRS结合降低毒副作用提高治疗指数主要作用机制下调分化标志物,抗分化异常下调增生标志物,抑制过度增生抑制炎症标志物,抗炎作用临床疗效用药1周见效,12周达峰值有效率0.1%他扎罗订70%0.05%他扎罗订59%维持12周疗效与肤轻松、大力士相仿复发率停药24周后随访药名复发率0.1%他扎罗汀18%0.05%他扎罗汀37%肤轻松55%Weinstein,BrJDermatol.1996,135:32-36联合用药与皮质类固醇制剂联用提高有效率延长缓解期减少复发率抗不良反应（表皮萎缩等）与UVB联用第14天始UVB照射，每周三次皮损厚度减薄优于单用UVB不良反应仅为轻微刺激不良反应•系统毒性实验阴性•特殊毒力实验阴性•主要表现为可逆、轻微、局部反应不良反应及解决方法不良反应解决方法致畸妊娠及哺乳女性禁用，停药一年内避孕皮肤、粘膜刺激一般可耐受，低剂量，小红斑、烧灼感面积开始，涂少量润肤剂皮肤干燥，脱屑隔日用药或暂停用药治疗开始后2、3天发生推荐用法每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药均匀涂布后轻轻揉擦用药面积＜20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎避免接触正常皮肤，用药后洗手减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品患其它急、慢性皮肤病者勿用41阿维A与MTX治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较西安交通大学第二医院皮肤科材料与方法病例入选标准•入院诊断为泛发性脓疱型银屑病•无心、肝、肾等脏器疾病•主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和MTX或皮质激素与阿维A进行系统治疗•治愈出院，随访1月者病例来源•我科自1995年1月至2001年10月的泛发性脓疱型银屑病的住院病历•激素合用阿维A的病例10例，激素合用MTX的病例20例•以皮损受累体表面积估算病情严重程度，•平均受累面积阿维A组（69.00+/-8.54%)MTX组(72.45+/-7.06%)P0.05治疗方案•系统用药中，激素合用MTX组，激素平均用量为泼尼松（57+/-12.3mg)或当量的地塞米松，MTX用量为5mg每周2次静脉滴注。•激素合用阿维A组，激素平均用量为泼尼松（58+/-14.8mg),或当量的地塞米松，阿维A用量为10mg，每天3次•外用药以单纯乳为主两组激素用量统计处理t=0.20,P0.05统计指标•发热、红斑和脓疱的完全消退时间•随访1月的复发病例数统计方法•t检验两组症状平均消退时间•确切概率法检验两组复发率疗效比较结果组别发热消退时间脓疱消退时间红斑消退时间（天）（天）（天）激素+阿维A4.40+/-2.1718.80+/-3.5828.90+-3.81激素+MTX4.70+/-2.4521.05+/-4.2634.75+-4.90t0.321.433.29p0.050.050.05随访1月复发率比较组别复发病例（n)未复发病例（n)总例数（n)激素+阿维A1（10%）9（90%）10激素+MTX8（40%）12（60%）20P=0.21•治疗起始阶段，激素抗炎及免疫抑制起主导作用，两组发热和脓疱消退时间无明显差异•2-3周后，红斑消退时间阿维A组短于MTX组•1月复发率：阿维A组10%，MTX组40%P0.05可能原因：例数较少，随访时间短