耐药感染的治疗-汪能平教授

常见耐药菌感染的治疗与管理策略汪能平2011-09-21,广州感染病诊断治疗面对的现实•1.如何把广义的感染性疾病(包括传染病)，和非感染性疾病恰到好处的区分，并体现在医疗工作中？•2.如何把感染性疾病和传染病恰到好处的区分，并体现在医疗工作中？•3.如何把细菌与真菌引起的感染性疾病和病毒性疾病加以鉴别，关系到抗感染治疗•4.如何把耐药菌感染与敏感菌感染加以鉴别，同样关系到抗感染治疗当前的现状•病原已从致病菌扩展到条件致病菌，甚至是以往认为无致病力的细菌；并经常从患者标本中鉴定出一些不熟悉的病原菌•病原菌对原本敏感的抗菌药物，由高度敏感逐渐成为中度的敏感，直到耐药；由耐一两种药发展为多种耐药，甚至出现广泛或完全耐药形势和行动•面对不断恶化的细菌耐药形势，已成为临床面临的严峻问题。把希望寄托在研发新药上往往需要漫长的时间。•当前，优化抗感染治疗策略，用好现有的众多抗菌药物，减少经验性用药，提升目标性用药，遏制MDR、XDR和PDR的挑战，是现实的行之有效的行动。•千方百计减少感染的发生与播散是任何时候不可放松的管理策略！多重耐药菌，MDROMulti-drugResistantOrganism泛耐药菌，XDROExtensive-drugResistantOrganism全耐药菌，PDROPan-drugResistantOrganism超级细菌superbags•此词最早是2005年针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌时出现的。•近来又针对在肠杆菌科细菌产生的新德里Ⅰ型金属β内酰胺酶(NDM-Ⅰ)的出现而备受关注。•超级细菌不是针对某一具体细菌而言的，它实质上讲就是泛指严重的多重耐药，包括MDR、XDR和PDR细菌。耐药菌名录•耐甲氧西林葡萄球菌，MRSA，MRSCN•耐万古霉素葡萄球菌，VRSA，VISA•耐万古霉素肠球菌，VRE•耐青霉素肺炎链球菌，PRSP或PISP•多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB耐药菌名录•产ESBLs的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属，……•产AmpC酶的肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌，……•耐碳青霉烯类的肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，……•泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，……抗感染治疗失败的原因•1.对所用抗生素耐药，或由敏感变为耐药•2.发生重叠感染未及时获得病原学诊断•3.联用中有存在“拮抗”作用的药物，如同时用亚胺培南与哌拉西林；再如同时用伊曲康唑与两性霉素B；非抗感染药物的干扰•4.亚治疗剂量，或方案不当，或疗程过短•5.相应的外科处理未及时完成•6.宿主免疫功能下降，……耐甲氧西林葡萄球菌感染的治疗多重耐药葡萄球菌定义•以下列16类药为判定标准•1.氨基苷类：庆大霉素•2.安莎霉素类；利福平•3.抗葡萄球菌β内酰胺类：苯唑西林或头孢西丁•4.氟喹诺酮类：环丙、左氧氟沙星•5.叶酸代谢抑制剂：复方磺胺甲噁唑•6.夫西地酸•7.糖肽类：万古霉素、替考拉宁多重耐药葡萄球菌定义•8.甘氨酰环素类；替加环素(待上市)•9.林可酰胺类：克林霉素•10.脂肽类：达托霉素(待上市)•11.大环内酯类：红霉素•12.噁唑烷酮类：利奈唑胺•13.氯霉素•14.磷霉素•15.链阳菌素类：奎奴普丁/达福普汀(待上市)•16.四环素类；四环素、多西环素、米诺环素多重耐药葡萄球菌定义•MDR：⑴MRSA即定义为MDR•⑵上列16种中三类(每类1种或1种以上)或三类以上药物不敏感•XDR：上列16种中14类(每类1种或1种以上)或14类以上药物不敏感•PDR：上列16种中所有代表性药物均不敏感•说明：对苯唑西林或头孢西丁耐药，可代表对所有β内酰胺类耐药•国际标准化定义专家建议，•引自中国感染控制杂志2011年5月第3期236页耐甲氧西林葡萄球菌的本质•它不仅对β内酰胺类抗生素耐药，还对其他多种抗生素，包括氨基酸苷类、大环内酯类、氯霉素、四环素类、林可酰胺类等耐药，实际上就是多重耐药。MRSA的特征•1.不均一性同一株中，有高度耐药者，也有中度或低度耐药者，也有根本不耐药者。•2.生长较缓慢体外培养48h时，菌落微小，做药敏时应于48h后仔细观察。•3.常产生β内酰胺酶，但与耐甲氧西林等无关•4.毒力致病力与敏感株相似，但更易于扩散与流行。MRSA的现状•MRSA已成为一个重要的公共卫生问题，在证实社区MRSA之后，已成为严重的健康问题。•在美国，七分之一为社区感染，七分之六为医院感染。•表现为皮肤软组织感染、菌血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染及中枢神经系统感染等。•据美国2005年资料，病死率约为20%。耐甲氧西林葡萄球菌感染•首选：万古霉素•替代药：替考拉宁•利奈唑胺、达托霉素＃、特拉万星、替加环素、或奎奴普丁-达福普丁(后三药待上市)•TMP-SMZ、米诺环素和多西环素、氯霉素•可能有效：夫西地酸、磷霉素、利福平及氨基苷类(如阿米卡星、庆大),此四药通常不单独用，往往需联合用药！•＃不宜用于肺炎，本品可被肺表面活性物质灭活而不能杀灭肺泡内的细菌耐甲氧西林葡萄球菌肺部感染•万古霉素15mg/kg，q12h，IV。•在第二(或三)次投药后，需监测血药浓度，浓度保持在10μg/ml(谷浓度)和30-45μg/ml(峰浓度)之间。•或•利福平600mg，q12h，IV，不宜单用！糖肽类抗生素•万古/去甲万古霉素、替考拉宁•窄谱，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，对需氧及厌氧阳性杆菌有抗菌活性，对MRSA、MRSE、PRSP仍保持良好抗菌活性。溶葡对替考耐药•问题是已出现VRE、VRSA、VISA•快效杀菌剂，时间依赖性•与氨基苷类或利福平合用对某些耐药葡萄球菌呈现协同作用糖肽类抗生素•能分布到各组织与体液中，如肾、肝、肺、心、骨及脑组织，胸水、腹水、心包液、骨关节液、脓肿中。但不易透过无炎症的脑膜，不易渗入房水。能通过胎盘进入胎儿体内•耐药现状：：我国已出现耐替考拉宁的葡萄球菌菌株(CHINET，2009)•部分耐万古肠球菌，替考拉宁仍敏感万古霉素与替考拉宁比较•半衰期长，万古4-6h，替考47-100h，后者可一日一次，前者一日2-4次•给药途径：万古可静滴，但不能肌注，替考可静滴，亦能肌注•不良反应：肾毒性，替考低于万古•红人综合征：万古比替考常见不要使用万古霉素的情况•1.围术期常规预防用药，静脉留置导管常规预防用药•2.清除MRSA带菌和肠道脱污染•3.粒缺者发热的经验治疗•4.血培养单次凝固酶阴性葡萄球菌阳性的治疗•5.不做为假膜性肠炎的首选治疗•6.局部冲洗利奈唑胺•主要是抑菌剂，但对链球菌属为杀菌剂•窄谱，对革兰阳性球菌显示良好的抗菌活性，对革兰阴性球菌作用差。•浓度依赖型抗菌药•半衰期4.5-5.5h•有注射与口服制剂，利于序贯治疗•属妊娠用药C类利奈唑胺：适应证依生产厂家提供的处方资料，2010-12-29•1.耐万古霉素屎肠球菌感染，包括败血症。•2.医院获得性肺炎由金葡菌(MRSA/MSSA)或肺炎链球菌(包括MDRSP)引起者。•3.社区获得性肺炎由肺炎链球菌(包括MDRSP)或MSSA引起，包括败血症等。•4.复杂性皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由MRSA/MSSA，或化脓链球菌或无乳链球菌引起者。万古霉素®拥有广泛的适应证2011-09-15适应症万古霉素1利奈唑胺2替考拉宁3达托霉素4肺炎X皮肤软组织感染X血流感染CRBSI受FDA警告5？6X感染性心内膜炎X？6仅右心内膜炎脑膜炎XXX肺脓肿XX脓胸XX腹膜炎XX骨髓炎XX关节炎XX1.万古霉素产品说明书,2.利奈唑胺产品说明书,3.替考拉宁产品说明书;4达托霉素说明书5。FDAwarningletter;6.IntJAntimicrobAgents1994;4(Suppl1)S1-S30.27复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)•磺胺甲噁唑(SMZ)属中效磺胺类药物，具有广谱抗菌作用。为广谱抑菌剂。半衰期为11h，时间依赖性。•本品对非产酶金葡菌敏感。仅对部分MRSA菌株敏感。•还可用于敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、小儿急性中耳炎,及卡氏肺孢菌肺炎、诺卡菌感染等。复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)供参考，不讲•甲氧苄啶(TMP)的抗菌谱与磺胺药相近•本品与磺胺药合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍)，故有“磺胺增效剂”之称•用法：两药的比例为5：1，每片含SMZ0.4g，TMP0.08g。成人每日2次，每次2片，首剂可服2-4片。偶可肌注，但因不良反应多，故少用静脉滴注！米诺环素与多西环素•二药属四环素类抗生素的半合成制剂，米诺环素即二甲胺四环素，而多西环素为脱氧土霉素。本类为快速抑菌剂，时间依赖性。•米诺环素抗菌作用最强，具有“高效”和“长效”(半衰期约为16h)两大优势。•多西环素的抗菌活性亦强，仅次于米诺环素。•本类具有广谱抗菌作用，对革兰阳性球菌(包括葡萄球菌)的抗菌活性优于革兰阴性杆菌。磷霉素，fostomycin•本品为杀菌剂，广谱抗生素，对葡萄球菌(包括MRSA)等革兰阳性球菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌均有抗菌活性。•用于治疗敏感菌引起的尿路、皮肤软组织、肠道感染。亦可考虑用于治疗敏感菌引起的肺部、脑膜感染以及败血症等。•有注射及口服两类制剂。•重症感染的用法：每日12-20g，分三四次静滴，每4g溶于250ml以上液体内，滴速要慢！克林霉素•本品对金葡菌、表葡菌敏感，对部分MRS菌株敏感•为抑菌剂，主在肝内代谢•体内分布广泛，在骨组织中浓度尤高•半衰期3h•有注射剂和口服剂，宜序贯治疗•静滴要注意浓度(应低于18mg/ml)和给药速度(30mg/min)！达托霉素，daptomycin•本品为环酯肽类抗生素，作用于细胞膜，杀菌剂•本品仅对革兰阳性菌敏感，对MRSA与VRE均有杀菌作用，其效果不亚于万古霉素、替考拉宁。•半衰期7-11h，一日自静脉给药一次。•主用于金葡菌血流感染与皮肤软组织感染•正准备上市！利福平•半合成广谱杀菌剂，属安莎霉素类，抗菌作用强。•本品在低浓度时为“抑菌”，高浓度时为“杀菌”。对细胞内外处于繁殖期的结核分枝杆菌有杀菌作用。•本品对革兰阳性菌(包括葡萄球菌)、革兰阴性菌以及部分非结核分枝杆菌有抑/杀菌作用。•本品极易产生耐药性。•可考虑用于MRSA感染，应与他药合用。氨基苷类•本类为杀菌作用较强的静止期杀菌剂•本类为浓度依赖型抗生素•主要针对革兰阴性杆菌，有的品种(如阿米卡星、庆大霉素)对金葡菌(包括MRSA)有抗菌活性•可依药敏结果和适当药物联用•给药途径以肌注为主氨基苷类(如阿米卡星)•阿米卡星对金葡菌(产酶株和不产酶株，包括MRSA)均敏感，有较好的抗菌活性•本品耐酶能力较强•阿米卡星与阿洛西林(为脲基青霉素中的品种)或头孢噻肟联合应用，对金葡菌有协同作用•本类药不宜单独应用治疗MRSA感染，可视药敏结果参加联合应用耐万古霉素肠球菌感染的治疗多重耐药肠球菌属定义•以下列10类药为判定标准•1.氨基苷类：庆大、链霉素(高水平)•2.碳青霉烯类；亚胺培南、美罗培南、多尼培南•【说明】屎肠球菌为固有耐药•3.氟喹诺酮类：环丙、左氧氟•4.糖肽类：万古霉素、替考拉宁•5.甘氨酰环素类：替加环素•多重耐药肠球菌属定义•6.脂肽类：达托霉素•7.噁唑烷酮类：利奈唑胺•8.青霉素类：氨苄西林•9.链阳菌素类：奎奴普丁/达福普汀•【说明】粪肠球菌为固有耐药•10.四环素类；多西环素、米诺环素多重耐药肠球菌属定义•MDR：上列10种中三类(每类1种或1种以上)或三类以上药物不敏感•XDR：上列10种中8类(每类1种或1种以上)或8类以上药物不敏感•PDR：上列10种中所有代表性药物均不敏感•说明：固有耐药药种，不列入计算当中•国际标准化定义专家建议，•引自中国感染控制杂志2011年5月第3期236页耐药特征•天然耐药β内酰胺类(特别是头孢菌素和耐青霉素酶的青霉素类)、耐低浓度的氨基苷类、克林霉素、磺胺类(体内)•获得性耐药高水平耐β内酰胺类(通过青霉素结合蛋白或β内酰胺酶)、耐高浓度的氨