耐药时代的抗感染治疗(北京协和医院石岩教授)

耐药时代的抗感染治疗：限制策略临床实施北京协和医院ICU石岩1d5d8d11d13d18d23d…敏感多重耐药广泛耐药全耐药Ｇ-G+fungalPost-AntibioticEra:WhattheFutureHolds?耐药威胁vs.政策管理主动限制vs.积极影响药物限制策略：关键环节目标治疗指南+流行病学+患者实验室+临床评估缩窄菌谱覆盖可能缩短疗程经验治疗依据策略预防治疗严格控制特定疾病状态经验治疗：指南推荐vs降低暴露窄谱药物否是广谱药物迟发(≥5天)或有MDR高危因素的HAPAmJRespirCritCareMed2005;171:388416.1.之前90天用过抗生素2.此次住院5天3.社区和医院有高发耐药率4.存在HCAP的危险因素5.免疫抑制疾病铜绿肺克不动MRSA头孢（抗铜绿)碳青霉烯类+-氟喹诺酮类or氨基糖苷类万古霉素or利奈唑烷++经验治疗：指南模式化产生的影响TheLancetInfectiousDiseases,2011;11(3):181-89Implementationofguidelinesformanagementofpossiblemultidrug-resistantpneumoniainintensivecare依从指南组病死率增加，需进一步研究其作用依从指南组n=129个体化组n=17428d病死率34%20%IAAT比例81%(79/97)85%(109/128)积极与保守的初始抗生素治疗对预后的影响–Aggressive:Suspectedinfectiononthebasisofclinicalgrounds–Conservative:Afterobjectivefindingsconfirmedaninfection保守治疗13%vs27%;p=0.01574%vs62%;p=0.009512.5天vs17.7天;p=0.0080结论：可疑外科感染患者，等待客观指标诊断感染后治疗，不导致预后恶化,甚至可改善HranjecT,etal.LancetInfectDis.2012;12(10):774-80经验治疗：怀疑ICU获得性感染的重症外科患者病死率更低恰当治疗更多治疗疗程缩短经验治疗中的限制策略：识别获益人群部分严重感染者可获益，如：BSISCAP脑膜炎HAP等低风险患者获益较少Amoxicillinforacutelower-respiratory-tractinfectioninprimarycarewhenpneumoniaisnotsuspected:a12-country,randomised,placebo-controlledtrial抗生素对轻微肺部感染的持续咳嗽患者治疗无效，即使是在老年患者LittlePetal.LancetInfectDis.2013,13(2):123-9.腹腔感染手术后不易控制的高危情况APACHEII15严重的病理生理指标异常合并症及器官衰竭程度高龄免疫抑制状态恶性疾病营养不良、低蛋白◆延迟诊断及干预（24h)◆腹腔污染波及范围◆未能达到理想的外科祛除感染灶◆伴有肠局部缺血◆需要再次手术IDSA复杂性腹腔感染诊治指南2010年经验治疗中的限制策略：识别获益人群患者个体特征流行病学/指南患者部位发病地点疾病分级之前病原学limitchoices最可能病原菌经验治疗中的限制策略：限制药物种类之前治疗免疫状态可能病原菌临床表现客观检查Accordingtopatientsconditions,ratherthancompliantguidelineBroad-spectrumcoveragedoesnotmeanGram-negativebacilli,positivecocci,anaerobes,andfungi.经验治疗：限制策略实施部位来源最常见病原菌经验性药物选择CAP免疫状况青壮年无基础疾病肺炎链、肺炎支原体衣原体、流感嗜血杆菌青霉素G1多西环素大环内酯类喹诺酮老年人有基础疾病G-杆菌、金葡等支扩：铜绿常见疑有吸入：厌氧菌β/β-，G2or联合大环内酯类/新喹诺酮类疾病严重度SCAP:MRSA抗假单胞菌活性的β/β-，G3or联合大环内酯类/新喹诺酮类临床表现不典型病原菌部位导向的个体化免疫功能抑制脓性痰否是脓性痰医院获得性是否化脓性细菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉非典型病原菌化脓性细菌鲍曼不动铜绿假单胞菌肺炎克氏菌MRSA否呼吸道病毒CMVPCP真菌…呼吸道病毒流感病毒副流感病毒呼吸道合胞病毒否是重症患者的肺部感染经验治疗：限制策略实施影像学影像学患者个体特征流行病学/指南患者部位发病地点疾病分级之前病原学limitchoices最可能病原菌经验治疗中的限制策略：限制药物种类之前治疗免疫状态可能病原菌临床表现客观检查Accordingtopatientsconditions,ratherthancompliantguidelineBroad-spectrumcoveragedoesnotmeanGram-negativebacilli,positivecocci,anaerobes,andfungi.经验治疗中的限制策略：前期治疗药物抗菌药物分级管理：策略性引导／限制使用高诱导耐药的药物前期暴露是CRAB独立危险因素抗菌药物种类与MRSA出现有关经验治疗的限制策略：识别人群限制种类社区单纯性复杂性蜂窝织炎基础情况SSTIs腹腔菌血症脑膜炎感染来源前期治疗单纯性复杂性第三期单纯性复杂性假体植入人工瓣膜社区/院内社区/院内疾病分级患者免疫院内年龄引流管G+,耐药G+G-,厌氧菌,耐药G-/G+G+,耐药G-G+，耐药G-血液肿瘤粘膜损害少见病原常见细菌修正指南：部位导向的个体化逐级缩窄经验治疗中实施限制策略的影响限制碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌敏感性的影响RISTigecycline3.8（0）34.6（38.7）61.5（61.3）Minocycline23.1（17.4）30.8（39.1）46.2（43.5）Cefoperazone/Sulbactam61.5（63.8）15.4（29）23.1（7.2）Levofloxacin72（95.7）0（1.4）28（29）Ampicillin/Sulbactam73.1（84.1）3.8（10.1）23.1（5.8）Imipenem73.1（89.9）026.9（10.1）Meropenem73.1（92.8）026.9（7.2）2013年第二季度（2012年第二季度）药物限制策略：关键环节目标治疗指南+流行病学+患者实验室+临床评估缩窄菌谱覆盖可能≠全部缩短疗程经验治疗依据策略预防治疗严格控制特定疾病状态经验治疗后的限制策略：降阶梯寻找证据：–微生物学诊断标记物前提：决定临床疗效的其他因素–PK/PD指导的剂量–感控策略等非药物措施证据解读与限制策略菌种部位肯定致病条件致病无菌部位除外污染定植部位感染标本质量不合格合格（涂片）致病负荷复查低高（定量/半定量）目标治疗评估患者该菌感染该部位感染全身感染证据解读与限制策略菌种部位肯定致病条件致病无菌部位除外污染定植部位感染标本质量不合格合格（涂片）致病负荷复查低高（定量/半定量）目标治疗评估患者该菌感染该部位感染全身感染先期抗菌药物暴露好转后再次加重，时间与该菌出现相符临床特征•放置24ｈ的引流管留取•无菌条件下穿刺留取，10-15mL•清洁中段尿,最佳时间为清晨•留置尿管：消毒后或更换尿管后•尽快送检、接种•减少口咽部菌群污染，取深部痰•必要时PSB/BALF•胸腔积液、活检用于确诊证据解读:提供合格标本是前提《实用抗感染治疗学》第1版呼吸道泌尿系腹腔降低定植部位的过度治疗血培养瓶临床质控链：留取方法标本量容器时间保存培养阴性感染中的实施感染标记物的价值–早期诊断感染vs.人群限制–早期疗效评估vs.种类限制–指导治疗疗程vs.时间限制经验治疗后的限制策略：降阶梯StolzD,Chest2007;131:9-19.42%ReductionPCT指导细菌感染的早期诊断SevereSepsisBoneRC,etal.Chest1992;101:1644-55.TraumaInfectionSepsisOtherPancreatitisBurnsSIRSPCT指导细菌感染的早期诊断？？2次测定：基线及新发热后12h内60例BSI，46例无BSI基线PCT：1.27vs0.98ng/mL,P=0.15712hPCT：6.73vs1.17ng/mL,P=0.001AUC0.864,3.54times，SEN88.5%,SPE98%变化率12h基线◎IndependentpredictorofBSI(OR29.7)◎wasn’tcorrelatedwithco-infection,neutropeniaorimmunodeficiency◎IdentifyBCscontaminationProcalcitoninkineticsinautoimmunediseasespatientsYanshi.IntensiveCareMed2013；DOI10.1007/s00134-013-3103-91.05ng/mlAUC0.877SEN74.8%SPE86.2%PLR5.37NLR0.2重症细菌性肺炎早期疗效评估:早期PCT变化率1410741测定天7.006.005.004.003.002.001.000.00MeanPCT无效组有效组Errorbars:95.00%CI基线第3天第7天治疗结束转出失败组（pg/L）联合CPISCPIS失败组有效组变化率优于绝对值石岩等.中华检验医学杂志2013,36(7)PCT变化率下降30.8%联合CPIS6分预测疗效的AUC=0.910敏感度85.2%，特异度92.5%术后PCT普遍升高成功控制组与控制不良组–前3d的PCT均高于正常且无差异–72hPCT的变化率差异显著46.8%vs.2.1％(P=0.000)–预测价值：AUC=0.889复杂性腹腔感染术后预测感染控制石岩等.中国感染与化疗杂志2012,12(4):291-296不同控制情况下不同时点PCT的变化趋势051015202530PCT1PCT2PCT3PCT4PCT5PCT6Mean（95%CI）PCT控制良好控制不良day1day2day3day4day5day6(pg/L)早期疗效评估:早期PCT变化率PCT指导抗生素应用疗程AJRCCM2008(ICU)PCT较基线下降90%或0.25mg/L–疗程缩短4d(P=0.003)–降低28d抗生素暴露(P=0.0002)–病死率及复发率无差异Lancet2010“ThePRORATA”(ICU)28d未用抗生素14.3vs11.6d(p0.0001)病死率无差异JAMA2009“TheProHOSP”.(LRTI)疗程缩短34.8%抗生素相关副作用降低19.8%vs28.1%缩短抗生素应用时间(P=0.000)缩短抗生素应用时间(P=0.000)28d病死率无差异(P=0.906)IntensiveCareMed2012，March较基线下降80%或至正常水平炎症标记物的释放动力学WBC33.0229.6917.2310.087.656.27.82051015202530351234567WBC136.0884.6719.439.054.110.96126275264.96210.5150.4578.935.240.510501001502002503001234567PCTCRP0.6712.1炎症标记物的释放动力学WBCCRPPCT限制策略的临床实施经验治疗定位准确药物种类提高疗效PK/PD早期诊断目标治疗技术+解读+再评价手段与标本假阴/假阳疗效及降阶梯最佳人群感控策略限制策略的临床实施经验治疗定位准确药物种类提高疗效PK/PD早期诊断目标治疗技术+解读+再评价手段与标本假阴/假阳疗效及降阶梯最佳人