耐药结核病的形成

武汉市结核病防治所符志军概念单耐药（monoresistance）：是指结核病人感染的结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（polyresistance）：是指结核病人感染的结核杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药（不包括同时耐异烟肼、利福平）。耐多药（Multidrugresistance）（MDR-TB）：是指结核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。严重耐多药（extensivelydrug-resistant）(XDR-TB)：对任何氟喹诺酮类药物耐药、同时对三种最主要二线抗结核药物注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中的任何一种耐药的MDR-TB。耐药疫情WHO/IUATLD第三次耐药监测项目报告显示，在新病人中，10.2%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1%；在复治病人中，18.4%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率7.0%。美国CDC与WHO合作进行的一项对全球结核病实验室网络菌株调查发现，2000～2004年17690例菌株中，20％是MDR-TB，而2％是XDR-TB。MDR-TB中的XDR-TB比例调查：美国(1993～2004年)4%拉脱维亚(2000～2002年)19%韩国(2004年)15%XDR-TB的出现给耐药结核病的防治进一步增加了难度。我国疫情我国第四次全国结核病流行病学调查显示，耐单药总耐药率27.8%，其中初始耐药率达18.6%，获得性耐药率46.5%；MDR-TB总耐药率10.7%，其中新病人中为7.6%,复治病人中为17.1％。04年，在全球耐药结核病监测项目中，有5省新病人中MDR-TB高于3%。武汉市复治病人耐药情况病人分类SM(%)INH(%)RFP(%)EMB(%)MDR-TB(%)其他复治(42)38.138.116.714.314复发(80)21.337.521.31522复治失败(25)2836242020初治失败(8)67.57567.52562新病人(2)00000返回(3)033.3000合计(160)27.336.820.615.321原因微生物、临床以及规划方面的原因，但其本质是一种人为造成的结果。从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成为优势菌。不合适治疗的常见原因包括卫生服务提供者、药物以及病人等三方面。1、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象，对各药耐药菌株存在频度不一[3]。（见表1）微生物因素—耐药突变菌存在的特点表1耐药突变菌发生率药物发生率RFP10－8INH、SM、EMB10－61321、TB110－32、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率的乘积。药物发生率SM/INH10-12INH/RFP10-14SM/INH/RFP10－203、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在耐药菌的绝对数量也越多。在108菌量的空洞病灶中，可能存在100个耐INH的突变菌株，而在102菌量的病灶中，耐INH突变菌株存在可能是零。4、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过程与敏感菌无两样。5、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生率见表2。应用药物数耐药菌株概率（r）病灶内菌量（n）1021041061081010110－60.011663100100210－120000.0110310－18000001、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。单用INH治疗时产生耐药曲线[5]见图1，单用SM治疗不同时间产生的累计耐药率[6]见图2。耐药病例的根本原因—有效药物单独治疗图1单用异烟肼治疗时产生耐药曲线图241例单SM治疗时的耐药率2、不合理的联合造成实际上的单用药如INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最强的药物，而PZA仅对酸性环境生长抑制菌起作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地区，采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例的快速生长菌来说早期杀菌相当于RFP单用药。因此强化采用四种药物是必要的。3、药物浓度不足造成的有效药物单用药在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度（MIC）的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅1种药能起作用，该药物就成为单用药[7]。见图3。图3各药的最大血浓度（O）和MIC范围（I）4、间断治疗造成的单用药各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同[8]，一线抗结核药的后效应持续时间见图4。如图5所示，在停药几天后有些药已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。图4接触药物24小时后各药的后效应时间（天）图5间断用药造成单用药的示意图5、顺次选择用药造成的实际上单用药，使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括MDRTB和XDRTB的发生。可以看出，无论是不合理用药、间断用药、药物浓度不足或是治疗方案问题，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核病耐药性产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例。形成形式上单用药或形式上联合本质上单用药的原因1、临床因素（1）药物不良反应使某些药物不能使用。（2）胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某些药浓度不足以杀灭细菌。（3）其他疾病影响抗结核药物的合理应用（1）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随意性大，（2）不合理的试验性治疗，有时仅单用INH或RFP，（3）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药，（4）对病人没有真正实施督导管理，（5）药物质量差，药物计划性差，供应不充分，（6）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结核药物管理不严，（7）少数医生在治疗结核病过程中随意更换药物，包括滥用2线药物，（8）由于经济上的原因而中断治疗。2、控制规划及管理因素综上所述，微生物因素是造成耐药结核病的基础；临床因素仅起到其中小部分的作用；控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。因此耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药结核病的发生是可以预防的。耐药结核病的预防（一）预防和减少耐药结核病的发生1、提高DOTS工作质量（1）选用合理治疗方案（2）实施有效督导（3）提高病人的DOTS管理覆盖面（4）提供高质量的抗结核药品2、正确认识和处理药品不良反应（1）掌握抗结核药品不良反应表现和关联性评价方法（2）掌握抗结核药品不良反应停（换）药指征（3）重新建立的治疗方案要遵循规范治疗原则3、进行试验性治疗时应采用标准方案4、开展相关内容的培训和宣传，防止不合理，不规则治疗。5、注意存在消化吸收不良和有相关合并症患者治疗时药品剂量和疗程的个体化应用。6、解决与治疗有关的经济问题（二）预防和减少耐药品种的扩展1、防止发生：（1）MDRTB（MultidrugresistantTB）至少耐RH，（2）XDRTB（ExtensivelydrugresistantTB）在MDRTB基础上又对任何一种氟喹诺酮类和三种主要二线药物注射剂（AK、KM和CM）中的任何一种耐药。（3）TDRTB（TotaldrugresistantTB）：对目前所用的所有抗结核药品均耐药。2、合理治疗复治病例（1）复治病例的耐药状况及效果①北京市复发肺结核耐药率为34.1％，耐RH率为6.2％，②胡志明市复发肺结核耐RH率为8％，初治失败复治病例耐RH率为80％③我国有报告初治失败病例标准复治方案治愈率为53.6％。（2）对复治病例治疗的原则意见①继续实施8个月方案，有条件地区同时进行培养和药敏试验（特别是初治失败病例）药敏试验结果如敏感或仅耐一种药时继续原方案②如耐≥2种药，痰菌仍阳性，则按药敏调整方案③如为MDRTB，按MDRTB处理。3、加强对初治治疗过程的观察①对2个月末仍阳性者进行培养和药敏②根据药敏结果按上述原则处理（三）预防和减少耐药耐多药结核菌的传播1、逐步开展和实施耐多药结核的控制策略（DOTSplus策略）减少已知MDRTB2、对MDRTB病例做好隔离，环境消毒和相关人员的保护措施3、制定耐多药结核病患者旅行管理规定和结核病重大事件紧急处理方案。