肿瘤内科常用化学治疗药物的分析与研究

肿瘤内科常用药物简介1、化疗药物2、内分泌治疗药物3、止吐药4、升血药5、骨转移药6、镇痛药7、靶向治疗药物化疗药物常用的细胞周期特异性药物S期甲氨喋呤，氟脲嘧啶，阿糖胞苷，硫鸟嘌呤，巯嘌呤，吉西他滨G2期平阳霉素，博莱霉素G1期门冬酰胺酶M期长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去甲长春花碱，紫杉醇，VP-16,VM26CPT--11常用的细胞周期非特异性药物烷化剂：环磷酰胺，马法兰，异环磷酰胺，氮介，噻替哌，甲基苄肼，白消安抗肿瘤抗生素：阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，米妥蒽醌，柔红霉素，丝裂霉素，更生霉素亚硝脲类：甲环亚硝脲，卡氮碱，环己亚硝脲其它：顺铂，卡铂，草酸铂疗效疗效细胞周期非特异性药物（作用于增殖周期各时相）强调浓度药物浓度药物浓度细胞周期特异性药物（作用于增殖周期某时相）强调时间化疗药的分类剂量强度：DJ=mg/m²/w疗效=浓度x时间体表面积(M²)：60kg160cm----1.6M²70kg170cm----1.8M²抗癌药物毒性反应分度标准0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅵ度血液学血红蛋白(g%)≥11.09.5--10.98.0--9.46.5--7.96.5白细胞(1000/mm³)≥4.03--3.92.0--2.91.0--1.91.0血小板(1000/mm³)≥10075--9950--7425--4925胃肠道恶心、呕吐无恶心暂时性呕吐难控制的呕吐需治疗呕吐抗癌药物的发展：四十年代：氮介、甲氨喋呤、6-巯基嘌呤五十年代：环磷酰胺，5-FU七十年代：顺铂、阿霉素八十年代：CBPVDSE-ADMTHP九十年代：93年：NVB98年：Taxol,Taxoltere99年：健择、草酸铂、CPT-11二000年：拓扑替康现在：靶向治疗时代常用化疗药的药理、用法及不良作用常用化疗药的药理及用法：环磷酰胺（CTX)肝肾酶促反应（正常组织）----无活性产物CTX--------醛磷酰胺肝氧化酶分解（瘤体）-------磷酰胺氮介丙烯醛---刺激膀胱常用量：50mg3/d总量10--15g1.5--2g/次3-4周1次总量8--10g主要副作用：骨髓抑制，恶心、呕吐，出血性膀胱炎用于乳腺癌、淋巴瘤等常用化疗药的药理及用法：异环磷酰胺（IFO):IFO是CTX的同分异构体，作用机理相同。常用量：1.2-2g/m²/dd1--5毒性比CTX低：骨髓抑制，恶心、呕吐，出血性膀胱炎美斯纳（mesna)巯乙磺酸钠：常用量：400mg3次/日d1--5mesna可在泌尿道转化成游离的巯基与丙烯醛结合成无毒物排出，减轻CTX,IFO对尿道的刺激。用于软组织肉瘤、恶黑、骨肿瘤等氟嘧啶类药物5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207肿瘤选择性口服5－FU前体药氟铁龙希罗达常用化疗药的药理及用法：S1常用化疗药的药理及用法：5氟脲嘧啶（5-FU)：作用机理：1、抑制脱氧胸苷酸合成酶。2、掺入RNA，干扰蛋白质合成。3、掺入DNA，使DNA合成受阻。用法：0.75--1g/dvd1--5d3-4w重复0.75--1gip7--10d重复毒副作用：骨髓抑制，恶心、呕吐，腹泻.皮肤色素沉着。用于：乳腺癌、胃、肠癌、食道癌、头颈癌、TAE、IP常用化疗药的药理及用法：5FU类衍生物：喃氟啶：0.2--0.4/次3/日卡莫氟（嘧福禄）：600--900mg/d优福啶：2--3片/次3/日氟铁龙(5`-去氧氟尿嘧啶）：800--1200mg/日脱氧氟尿苷（5FUDR)：0.5--1g/dvdd1--5希罗达(Xeloda):1250mg/m2/dd1--14/21dS140-60mg/次2/日连用28天休14天5´-DFCR=5´脱氧氟胞苷;5´-DFUR=5´脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶小肠肝脏希罗达5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DFCR5´-DFUR5-FU肿瘤希罗达TPCyDCE希罗达作用机制图TP在健康及肿瘤组织内活性分布PDGF活性(µg5-FU/mg蛋白/小时)*p0.0501002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶)(n=)肿瘤组织健康组织MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–811SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–72KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–2522201816141210864205-FU平均比值希罗达15-FU2原发肿瘤:正常结肠/直肠正常结肠/直肠:血浆原发肿瘤:血浆给予希罗达或5-FU后，人体5-FU浓度的平均比值希罗达®的肿瘤选择性希罗达适应症治疗蒽环类、泰素耐药性乳腺癌作为一线抗肿瘤药，治疗进展期结直肠癌用法：2500mg/m2/天，分二次服用，连续14天，休7天，21天为1周期对部分阿霉素和紫杉醇类药物无效的乳腺癌有效率18--44%与其它化疗药联合应用对乳癌的有效率49-95%单药对结直肠癌治疗的有效率25.7%手足综合征分期标准分期发病时间临床表现1第21天±7天轻度掌部红斑，可能累及足底2第28--34天强烈的红斑，皮肤紧张感，有时伴有皮肤切指样皮肤破损3第35天以后界限分明的红斑，伴有肿胀，行走困难4第40天以后红斑区形成水泡手足综合征的干预措施1、停止化疗、延期化疗或减量2、保持受损皮肤湿润3、减少手足损伤4、服用维生素B6、TS1TS-1是由替加氟（tegafur，FT）、地美拉嗪（gimeracil，CDHP）、奥特拉嗪钾（oeeracilpotassium，Oxo）组成的复方制剂（摩尔比1:0.4:1），口服后，FT在体内逐渐转变为5-氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。地美拉嗪能特异性抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶活性，减缓5-FU降解，因而能较长时间地保持血液中有效浓度，提高疗效。奥特拉嗪钾的作用是能特异性抑制小肠组织细胞乳清酸核糖转移酶活性，正是因为该酶的作用，使进入肠道组织的5-FU产生磷酸化，而磷酸化的结果是导致肠道组织毒副反应的主要原因。5-FU在小肠组织粘膜细胞内磷酸化水平降低，毒副作用即降低。用法：日本说明书：2次/日连用28天休14天体表面积小于1.25m240mg/次1.25~1.5m250mg/次大于1.5m260mg/次联合用药推荐剂量：80mg/m2/d,2次/日，口服14天，休一周后重复疗效：胃癌的有效率为46.5%（60/129例）.头颈部癌的有效率为34.1%（29/85例）。常用化疗药的药理及用法铂类药物1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市；4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在德国上市；历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。已上市铂类的比较顺铂卡铂奥沙利铂奈达铂络铂批准上市的抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致大肠癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌主要毒副反应胃肠道毒性及耳、肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降主要为周围神经毒性主要为血小板下降胃肠道及耳、肾毒性明显低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等用量(mg/m2）80-100300-400130/8580-10050常用化疗药的药理及用法：长春新碱长春花碱长春花碱酰胺去甲长春花碱(VCR)(VLB)(VDS)(NVB)常用量1.4mg/m²8mg/m²3.5mg/m²30mg/m²神经毒性重轻血液毒性轻重作用机理：干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止在中期，高剂量可直接破坏染色体。NVB可阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚。用于肺癌、头颈癌、食道癌、淋巴瘤、乳腺癌常用化疗药的药理及用法：紫杉醇(Taxol)多西他赛(Taxoterea)常用量：135-175mg/m²/3w75-100mg/m²/3w85mg/m²/w副作用：骨髓抑制，神经毒性，过敏体液储留作用机理：与微管蛋白结合，阻止微管正常解聚用于：肺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胃癌白蛋白平均直径130nm紫杉醇进入血循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白蛋白SPARC蛋白肿瘤间质gp60受体白蛋白通过gp60和窖蛋白进行转运分解成小的白蛋白紫杉醇复合体白蛋白紫杉醇复合体白蛋白紫杉醇与SPRAC蛋白结合后聚集在一起SPARC蛋白Tumorcells紫杉醇引发肿瘤细胞凋亡窖蛋白和胞膜窖小泡白蛋白紫杉醇1.利用gp60受体和窖蛋白介导的转运机制2.利用白蛋白包裹药物在肿瘤组织中与SPARC蛋白特异性结合的机制☆SPARC在许多肿瘤细胞高表达乳腺癌肺癌恶性黑色素瘤胰腺癌头颈部癌食道癌肝细胞肝癌膀胱癌前列腺癌预处理输注时间3h常用化疗药的药理及用法：羟基喜树碱(HOPT)喜树碱-11(CPT-11)拓扑替肯(TPT)（拓喜）（开扑拓/艾力）（和美新）常用量：6-8mg/m²7-10d/3w350mg/m²/3w1.25mg/m²d1-5副作用：轻腹泻、骨髓抑制骨髓抑制作用机理：选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ---DNA适应症：胃、肠、肝癌肠SCLC卵巢癌常用化疗药的药理及用法：鬼臼乙叉甙(VP-16)鬼臼噻吩甙(VM26)常用量60-100mg/d3-5d/3-4w50-100mg/d3-5d/3-4w50mgp.o10-15d副作用：骨髓抑制，消化道反应，神经毒性作用机理：拓扑异构酶Ⅱ抑制剂---DNA用于：肺癌、头颈癌、胃癌常用化疗药的药理及用法：阿霉素类药物：作用机理：直接作用于DNA---DNA双螺旋链解开--DNA合成受影响；阻止和干扰RNA聚合酶--抑制RNA合成。副作用：骨髓抑制，消化道反应，心脏毒性脱发常用量：阿霉素(ADM)50-60mg/m²/3-4w总量《550mg/m²表阿霉素(E-ADM)60-90mg/m²/3-4w总量800-1000mg/m²吡喃阿霉素(THP)25-40mg/m²/3-4w米托蒽醌(MTM)8-10mg/m²/3w柔红霉素(DM)阿克拉霉素(ACM)用于：乳腺癌、淋巴瘤、TAE、胃癌常用化疗药的药理及用法：平阳霉素(PYM)博莱霉素(BLM)常用量：8mg/次vdimip15-30mg/次vdim2-3次/周2-3次/周30-60mgip作用机理：作用于DNA，使之分解，引起DNA单链断裂。在体内易被肽酶水解，肺及皮肤鳞癌中肽酶活力低，不易被水解而浓度相对高，故可选择性地抑制鳞癌。副作用：发热，肺纤维化，皮肤色素沉着用于：食道癌、头颈癌、淋巴瘤常用化疗药的药理及用法：丝裂霉素(MMC)作用机理：与DNA发生交叉联接，使DNA解聚，阻止DNA复制。常用量：10mg/m²d1d8副作用：骨髓抑制（持续时间长）用于：胃癌、TAE、心包、胸腔注射常用化疗药的药理及用法：卡氮芥环己亚硝脲甲环亚硝脲（BCNU）（CCNU)Me-CCNU常用量125mg/次vd75mg/m²po150mgpod1-3/4-6wd1/3wd1-2/4w副作用：骨髓抑制(发生迟，恢复慢）作用机理：1.与DNA结合；2.抑制DNA聚合酶特点：脂溶性好，解离度低，可通过血脑屏障，作用持久。用于：脑转移癌、脑瘤常用化疗药的药理及用法：盐酸吉西他滨（2`-脱氧-2`2`-盐酸二氟胞苷）作用机理：主要作用于S期细胞，通过抑制核苷酸还原酶的活性来抑制DNA的合成。常用量：1000mg/m²VD30分1次/wX3w四周重复1250mg/m²VD30分1次/wX3w三周重复副作用：骨髓抑制(plt)；消化道反应；过敏：皮疹30%、瘙痒10%、支气管