肾上腺素激动药

肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists）:化学结构及药理作用和Adr、NA相似药物。拟肾上腺素药。该类药物的基本结构是-苯乙胺。可用不同化学基团取代末端氨基、苯环和或位的碳原子上的氢，人工合成多种药理作用和肾上腺素相似的衍生物。123456CHCHNH第一节构效关系及分类根据对肾上腺素受体亚型的选择性不同分为三大类：受体激动药；、受体激动药；受体激动药。分类对不同受体作用比较作用方式αRβ1Rβ2R作用于受体释放递质去甲肾上腺素α+++++±+间羟胺α++++++去氧肾上腺素α++±±+±甲氧明α++--+-肾上腺素αβ+++++++多巴胺αβ+++±++麻黄碱αβ++++++++异丙肾上腺素β-+++++++多巴酚丁胺β+++++±++++第三节受体激动药(-adrenoceptoragonists)一.去甲肾上腺素（noradrenaline,NA;norepinephrine,NE）【来源及化学】神经末梢释放，肾上腺髓质分泌。药用人工合成，易氧化，酸性溶液稳定。【药理作用】激动α1、α2受体，对β1受体作用较弱，对β2无作用1.血管收缩α1受体，小动脉、小静脉、皮肤粘膜血管最明显，肾血管→外周阻力增加。冠脉扩张：？2.心脏兴奋心脏β1受体→心肌收缩性加强、心率加快、传导加速，心搏出量增加。心脏兴奋作用＜Adr整体反应：血压↑→心率↓（反射）、心输出量正常或下降。大剂量，自律性增加，可出现心律失常。小剂量iv→心脏兴奋，收缩压升高明显，脉压差加大。大剂量，血管强烈收缩→外周阻力明显增高，舒张压和收缩压均明显升高→脉压变小。3.血压升高NAAdrISO去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较【临床应用】1.休克（升高Bp）用NA静脉滴注，维持收缩压，以保证心、脑重要器官的血流。暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。与酚妥拉明（phentolamine）合用?2.药物中毒性低血压CNS抑制药物中毒，NA静滴，血压回升。如氯丙嗪中毒（阻断α受体），选用NA，而不用Adr。3.上消化道出血取NA1～3mg,适当稀释后口服，在食道或胃内收缩粘膜血管，产生止血效果。【不良反应】1.局部组织缺血环死静滴时间过长、浓度过高或漏出血管。更换注射部位，热敷，普鲁卡因或α受体阻断药（酚妥拉明）局部浸润注射，扩张血管。2.急性肾功能衰竭滴注时间长或剂量过大→肾脏血管剧烈收缩→产生少尿、无尿和肾实质损伤。尿量应保持在25ml/h以上。3.突然停药：血压迅速下降。高血压、动脉硬化症、器质性心脏病禁用。少尿、无尿、严重微循环障碍病人禁用。孕妇禁用。不宜碱性药物配伍。不能肌肉注射。【禁忌证】【体内过程给药途径】1.吸收口服不吸收。皮下注射→血管收缩，易发生组织坏死。必须静脉滴注给药。2.消除性摄取摄取1：神经末梢摄取入囊泡再利用(占90%)摄取2：非神经组织摄取代谢。3.代谢灭活COMTNAAD二羟扁桃酸间甲去甲肾上腺素(3-甲氧-4-羟扁桃酸)VMA间甲肾上腺素MAOMAOMAOCOMTCOMTVMA排泄占90%MAO：单胺氧化酶，COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶二.间羟胺（metaraminol）又称阿拉明（aramine）激动α-R，促进NA递质释放。升压作用较弱，但作用持久。心输出量缓慢增加，心率无变化。对肾血管作用较弱。可肌注，应用方便。作用特点：【临床应用】NA的代用品，用于各种休克早期伴心功不全。手术后、麻醉后的休克。三.去氧肾上腺素(phenylephrine)苯肾上腺素，新福林（neosynephrine）1.α1受体→缩血管，血压升高。作用弱而持久，反射性心率减慢。2.肾血管收缩→肾血流减少（休克不用）。【药理作用及应用】3.用于麻醉性低血压。4.用于阵发性室上性心动过速。5.用于散瞳：α1-R眼底检查，快速短效扩瞳药。第三节α、β受体激动药一.肾上腺素（adrenaline,epinephrine,AD）【药理作用】AD产生较强的α型和β型作用。1.心脏兴奋激动心脏β1受体，使心肌收缩性增强、传导加速、心率加快（正三变）→心输出量增加。加速心肌正性缩率作用（positiveklinotropiceffect）。对心脏的作用特点：兴奋作用强，作用迅速，起效快。舒张冠状血管，改善心肌的血液供应。不利因素：心肌氧耗量增加。剂量过大、过快，可引起心律失常，出现期前收缩，心室纤颤。2.血管主要作用点—小动脉及毛细血管前括约肌（α受体密度高）。全身血流重分布现象：皮肤粘膜、腹腔内脏血管、肾血管收缩强烈；脑和肺血管收缩作用微弱；骨骼肌血管舒张，（β2占优势）冠状血管舒张？ADβ2受体冠状血管舒张心肌β1受体心脏兴奋代谢产物增多（腺苷）作用特点：小剂量:β2作用＞α作用，即β2受体对低浓度AD敏感性高。大剂量:α受体作用占优势。对血压产生不同影响。3.血压升高治疗剂量皮下注射（0.5～1mg）：⑴心脏兴奋、心输出量增加→收缩压升高；⑵骨骼肌血管舒张抵消皮肤粘膜血管收缩→舒张压不变或下降；⑶脉压增大。大剂量静脉注射，收缩压和舒张压均升高？剂量、给药途径大剂量AD升高血压的双相反应：效应2效应后舒张iv普萘洛尔，后Adr？病例分析休克病人，血压↓↓，心功能差。输液过程中，给予大剂量AD。结果病人出现急性肺水肿。为什么？NAADISO去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较4.平滑肌松弛支气管平滑肌松弛（β2受体），抑制组胺释放，有利于消除支气管粘膜水肿。胃肠平滑肌β1受体→平滑肌松弛，胃肠蠕动减弱。膀胱逼尿肌舒张（β受体），括约肌收缩（α受体）→排尿减少。5.代谢提高基础代谢，治疗量可使耗氧量升高20%～30%，激动α、β2受体→肝糖原分解、血糖明显升高。【临床应用】1.心脏骤停的复苏麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、心脏传导阻滞等的心脏骤停。心脏复苏的首选药物。静脉注射（0.25-1mg），同时进行有效的人工呼吸、心脏挤压、纠酸。2.过敏性休克AD和糖皮质激素为首选药。治疗机制：收缩血管，强心作用→血压回升松弛支气管平滑肌→消除呼吸困难抑制组织胺、5-HT释放。方法：皮下、肌肉注射0.5-1.0mg，危急时稀释后静注。3.支气管哮喘支气管哮喘急性发作，皮下或肌肉注射，数分钟内起效。4.与麻醉药配伍及局部止血AD延缓局麻药吸收，延长麻醉时间。鼻粘膜和齿龈出血，0.1%AD浸润棉球填塞出血处。【给药途径】不易口服，碱性破坏。肌肉注射吸收快，作用维持10～30min。皮下注射，吸收缓慢，作用时间长，0.25~0.5mg/次，可维持1小时左右。可雾化吸入。【不良反应及禁忌证】剂量过大→血压突然升高、高血压危象，可出现脑出血；过度心率加快、耗氧增加，引起心率失常，严重可出现室颤。使用时，严格掌握剂量。禁忌症：高血压、缺血性心脏病、甲亢、糖尿病等，老年人慎用。二.多巴胺（dopamine，DA）NA生物合成的前体，人工合成品。口服在肠道破坏，静脉给药。作用时间短暂。不易透过血脑屏障。【体内过程】【药理作用】特点：激动β1、α受体，β1作用＞α作用。激动D1受体（肾、肠系膜及冠脉血管）。促进交感末梢释放NA。小剂量，兴奋D1受体→肾、肠系膜、冠脉血管舒张。中剂量，激动β1受体→兴奋心脏→增加收缩压和脉压，（外周血管阻力变化不大）。大剂量，激动α1受体→血管收缩→血压升高。【临床应用】抗休克，伴有心收缩性减弱、尿量减少、血容量已补足的休克患者，疗效好。可与利尿药合用，急性肾功能衰竭。用于急性心功能不全。三.麻黄碱（ephedrine）麻黄中提取的生物碱。可激动α1、α2、β1、β2受体。促进交感末梢NA释放。作用较弱、持久。【药理作用】兴奋心脏，心输出量增加，收缩压↑↑，反射性减慢心率→心率变化小。升压作用缓慢，作用持久（3～6h）。1.心血管2.支气管平滑肌松弛起效慢，但作用持久。3.兴奋大脑和皮层下中枢。【临床应用】1.支气管哮喘:用于预防发作和缓解哮喘.反复使用→快速耐受性。2.鼻塞:用0.5%～1%溶液滴鼻可消除粘膜肿胀。3.低血压状态：防治硬膜外和蛛网膜下麻醉所引起的低血压。病例患者，36岁。电击伤,心脏停搏，送院抢救，呼吸机辅助呼吸，心脏按压及心肺复苏药物治疗，未能复跳。行心脏除颤及静脉注射肾上腺素、利多卡因、阿托品等。10分钟后，心脏恢复跳动，急送ICU继续抢救。经ICU治疗，患者逐渐恢复，一月后出院。问题：1.为什么选用肾上腺素？2.为什么同时选用阿托品、利多卡因？第四节β受体激动药异丙肾上腺素：β1、β2受体激动药多巴酚丁胺：β1受体激动药沙丁胺醇、特布他林：β2受体激动药一.异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）【药理作用】对β1和β2有很强的激动作用。1.兴奋心脏：β1受体效应：正三变。收缩压升高。加快心率、加速传导的作用AD，心肌耗氧量明显增加。【药理作用】特点：对窦房结兴奋强，而对异位起搏点的兴奋较弱，因此，出现心律失常少见。2.对血管和血压的影响对骨骼肌血管舒张（β2）作用强，对肾、肠系膜血管舒张作用较弱。扩张冠状血管→增加冠脉血流。大剂量可导致冠脉血流减少。？静脉滴注2～10μg/min：心脏兴奋和外周血管舒张→收缩压升高，舒张压略下降，冠脉流量增加；静脉注射给药：舒张压明显下降→冠状血管灌注压↓↓→冠脉流量↓。实验：慢速与快速给药比较NAAdrISO去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较3.支气管平滑肌β2受体，支气管舒张作用AD，抑制组胺释放作用。长期应用可产生耐受性。?【临床应用】1.支气管哮喘:喷雾给药，哮喘急性发作，疗效快、强。2.房室传导阻滞治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，采用舌下含药，或静脉滴注。3.心脏骤停：静脉注射。4.感染性休克(低动力型)舌下含，舌下静脉丛吸收迅速。代谢缓慢，作用维持时间较长。口服无效，气雾剂吸入给药，吸收较快。【给药途径与体内过程】多巴酚丁胺：β1受体激动药沙丁胺醇、特布他林：β2受体激动药NA、AD、ISO三药比较：1R1R2R去甲肾上腺素（NA）+++++肾上腺素（AD）++++++++++异丙肾上腺素（ISO）—++++++1.对受体的作用血压NA收缩压↑舒张压↑平均压↑↑AD收缩压↑舒张压↓平均压↑或—ISO收缩压↑舒张压↓↓平均压↓对血压的影响