444临床流行病学基本研究方法与技术(三)

临床流行病学研究设计类型（三）——队列研究福建医科大学公共卫生学院许能锋2011年9月20日上街校区第16/6教室3种研究设计类型的时间方向示意图暴露结局暴露结局暴露结局病例对照研究队列研究横断面研究提纲（一）定义、分类与用途（二）设计与实施（三）资料分析（四）优点与局限性（一）定义、特性、分类与用途1．定义队列研究（cohortstudy）又称定群研究，是在特定范围的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露水平分成若干个队列，随访观察一定时间，比较两组或多组间的结局发生率，以检验暴露因素与结局发生有无联系。队列研究是一种以因推果的病因研究方法。目标人群未患某研究疾病代表性样本YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序是否暴露某个危险因子结局（疾病）队列研究的结构模式图现在将来调查方向：收集未来资料2．特性１.属于观察法暴露是客观存在的，这是与实验研究的根本区别。２.设立对照组设立对照组以资比较，与病例对照研究相同，而有别于描述性流行病学。３.由因及果在探求暴露因素与疾病的先后关系上，先确知其因，再观察其果，与实验研究一致，与病例对照研究相反。４.能确证暴露与疾病的因果联系由于观察者能确切知道暴露的作用和疾病的发生，且能准确计算发病率。3．分类队列研究按研究对象进入队列时间分为3种类型。⑴前瞻性队列研究⑵历史性队列研究⑶双向性队列研究时间顺序过去现在将来历史性队列研究双向性队列研究前瞻性队列研究回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图母亲孕期服用反应停与儿童肢体缺陷的历史性队列研究分组肢体缺陷儿童数无肢体缺陷儿童数合计发病率（%）怀孕后8周内服用反应停史者10142442.00孕早期无服用反应停史者5121434214850.24合计612144821509RR=42.00%/0.24%=175McBrideWG（1963）MedAustralia,12:689前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy要点：研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优点时间顺序增强病因推断可信度；直接获得暴露与结局资料，结果可信；能获得发病率。缺点所需样本量大，花费大，时间长；执行难度较大。应用条件已有明确的假设需验证；所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰；明确规定暴露因素和结局变量；可靠的测量手段；足够的观察人群和暴露情况；能完成随访的人群；足够的人、财、物力。历史性队列研究Historical(Retrospective)CohortStudy要点：根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点短期内完成资料的收集和分析；时间顺序仍是由因到果；省时、省力、出结果快。缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求；需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料。双向性队列研究Mixed(Ambispective)CohortStudy要点：研究队列的确定是过去；根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组；需要随访；结局可能已出现。4．用途⑴验证某种暴露因素对某病发病率或死亡率的影响，但它同时也可观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响。⑵描述疾病的自然发展过程，包括疾病的易感期、临床前期、临床期到结局的全过程。（二）设计与实施1．确定研究目的2．暴露人群的选择3．非暴露人群的选择4．样本含量5．资料的收集1．确定研究目的（队列研究工作是否开展）⑴是否有明确的假设供检验，检验的因素是否已找准。⑵所研究疾病的发病率或死亡率高低，低于５‰不适宜。⑶是否规定了明确的暴露因素，暴露资料能否完整获得。⑷是否规定了明确的结局变量，有无简便可行手段获得结局材料。⑸有无足够的研究人群。⑹随访人、财、物有无保证，随访依从性如何？2．暴露人群的选择⑴职业暴露人群：常为队列研究的首选对象。在某些职业中常存在特殊暴露因素，在职业人群中引发疾病的发病率或死亡率高于一般人群，便于证实暴露因素与疾病的关联。如选择染料厂工人来研究联苯胺的致癌作用。⑵特殊暴露人群：如选择原子弹爆炸的受害者，接受过放射线治疗的病人，以研究射线与白血病的关系。2．暴露人群的选择⑶一般人群：即某地区的全体人群，选择其中暴露于所研究因素的人做暴露组。研究的因素和疾病往往在一般人群中比较常见，如人们生活环境中所存在的因素。美国富莱明汉地区的心脏病研究就属于这种情况。⑷有组织的团体：这是一般人群的特殊形式，如医学会会员，或机关、团体和学校的成员。选择这种人群主要是利用他们的组织系统便于有效地收集追访资料，而且他们的职业和经历往往是相同的，可使非暴露组与暴露组增加可比性。如在英国医师会员中选择吸烟和不吸烟的人群研究吸烟的危害。3．非暴露人群的选择设立非暴露是为了比较，没有比较就看不出暴露的作用，故其重要性不亚于暴露组。非暴露组的基本要求是有较高的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素（暴露因素）外，其它各种因素的影响或人群的特征（年龄、性别、民族、职业等）都应尽可能地与暴露组相同。⑴外对照：职业人群及特殊暴露人群常需在该人群之外去寻找非暴露组，故名外对照。如以放射科医生为研究射线致病作用的暴露对象时，可选择不接触射线或接触射线极少的五官科医生为外对照。其优点是观察随访时可免受暴露组的影响，缺点是需费力去另外选择一个人群进行随访。3．非暴露人群的选择⑵人群对照：这可看作不设对照，它实际上并未与暴露组平行地设立一个对照组，而是利用了整个地区的现成发病或死亡的统计资料，进行对比分析。3．非暴露人群的选择⑶内对照：先选择一组人群，将其中暴露于所研究因素的对象作为暴露组，其余即为非暴露组。就是说在选定的研究对象内部就形成了对照组，而不需另外设立对照组。其优点是比较省事，且可以准确无误地反映该研究对象的发病率情况。当某项暴露定量地分成若干层次，则可以最低层次的人群为非暴露组。例如饮用水中的氟、血清胆固醇含量等。3．非暴露人群的选择⑷多重对照：用上述2种或2种以上的型式同时作非暴露组，以减少只用一种对照所带来的偏性。3．非暴露人群的选择公式法201200111112PPPPPPZPPZN4．样本含量P：暴露组、对照组发病率的平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，计算样本量。根据上述条件Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825代入公式得N=2310考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人。查表法条件已知α、β、p0、RR5．资料的收集⑴基础资料的收集⑵随访⑴基础资料的收集①查阅记录或档案：如医院的病历、工厂工作档案等；②调查询问：调查研究对象或其他能够提供信息的人，了解对象的暴露史和疾病史，以及其他有关资料；③对研究对象进行测定或检查：定期作体格检查和疾病的检查。如测定血压、血脂水平等；④环境调查与检测：根据不同的研究假设，可作不同暴露测量。如对水质进行化验、食物成分的测定。也可调查家庭环境、居住环境、工作环境和区域环境等。⑵随访①随访对象：所有被选定的研究对象，不论是暴露组或对照组，都一律同等时间随访至观察终点。观察终点是指研究的疾病发生和死亡或一项某水准的检测指标。观察终点必须事先明确规定，并始终保持不变。②随访内容与方法：同基线调查。③观察终止时间及随方间隔：观察终止时间可长可短，应以所研究疾病的自然史和潜伏期而定，但应缩短观察期，以节约人力、物力和减少失访。如果观察期较短，在观察终止时一次搜集资料即可。反之需要多次随访，其间隔与次数视具体研究的需求而定。④随访执行者：由经过统一专业培训的调查员进行随访，由操作技术规范化的技术人员和各项检验与测量工作。要求调查员在各暴露组中查找随访绺信息时应付出相同的努力。最好采用单盲或双盲方法随访。（三）资料分析1．率的计算2．联系强度的测量1．率的计算队列的类型与描述指标固定队列——累积发病率动态队列——发病密度固定队列FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访⑴累积发病率⑴累积发病率（cumulativeincidence）：当研究人群的数量较多，且人口比较稳定，可用累积发病率来计算。表1队列研究资料整理表组别发病人数未发病人数合计发病率（死亡率）暴露组aba+ba/a+b非暴露组cdc+dc/c+d万万观察开始时群组人数观察期间发病人数累积发病率1010⑵发病密度（incidencedensity）：若暴露人口不固定，人群产生了较大的变动，例如由于迁移他处、死于其他疾病、中途加入等，应将变动着的人群转变为人时数代替人数来计算，此种发病率称发病密度。观察人时数观察期间发病人数发病密度人年数计算（１）在每人随访年数相等的组，人年数等于观察人数乘以随访年数。即将观察初期和末期人数的均数乘以年数。（２）如果样本不大且各人随访年数不同，则先算出各人的随访年数，再计算总人年数。进入（３）应用寿命表法计算人年数。当年终点均作为1/2人年计算失访观察人时数观察期间发病人数发病密度21212)(DPTDPTPTPTDPTa表２发病密度的计算组别发病数人时数发病密度暴露组aPT1a/PT1非暴露组cPT2c/PT2合计DPTD/PT2．联系强度的测量为了估计疾病或死亡与暴露的联系，常用的指标有相对危险度(RR)、特异危险度(AR)、特异危险度百分比(AR%)、人群特异危险度(PAR)、人群特异危险度百分比(PAR%)。⑴相对危险度（relativerisk，RR）：它是反映暴露与发病（或死亡）关联强度的指标，也叫危险比（riskratio）或率比（rateratio），是暴露组发病（死亡）率与非暴露组发病（死亡）率的比值，简称RR。)()(dccbaaRR＝非暴露组的率暴露组的率RR说明暴露组发病或死亡概率为非暴露组的倍数。RR1说明暴露因素与疾病为正联系，暴露因素可能是危险因素；RR1说明暴露因素与疾病为负联系，暴露因素可能是保护因素；不论是RR大于或小于1，距1越远，意义越大。表3相对危险度与联系强度相对危险度联系强度0.9～1.01.0～1.1无0.7～0.81.2～1.4弱0.4～0.61.5～2.9中等0.1～0.33.0～9.9强0.1≥10很强（MonsonRA，1980）⑵归因危险度（attributiverisk，AR）：也称特异危险度，简称AR，或称RD（ratedifference），是暴露组与非暴露组发病危险之差值，即暴露组的危险特异地归因于暴露因素的程度。AR计算式如下：dccbaaAR＝－非暴露组率暴露组率RR与AR同为估计危险度的指标，彼此密切相关，但它们的意义有所不同，RR说明暴露增加个体发病的危险的倍数；AR则是对于人群来讲，暴露增加超额发病的危险。下面以表8为例说明两者的区别。表4吸烟者与不吸烟者死于不同疾病的RR与AR疾病吸烟者（1/10万人年）非吸烟者（1/10万人年）RRAR（1/10万人年）肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13结果说明吸烟对每个受害者来说，患肺癌的危险性比患心血管病的危险大得多。但就整个人群来看，吸烟引起心血管病的死亡率却比肺癌的高。前者具有病因学的意义，后者更具有疾病预防和公共卫生的意义。⑶归因危险度百分比（attributiveriskpercent,ARP）：又称病因分值（etiologicfraction,EF），指暴露人群中归于暴露的发病或死亡占全部发病或死