(第21讲)特殊类型糖尿病

糖尿病基础与临床学习班第二十一讲特殊类型糖尿病河南省人民医院内分泌科李全忠一、1型糖尿病1自身免疫性2特发性二、2型糖尿病三、特异型糖尿病1基因缺陷所致胰岛β细胞功能异常2基因缺陷所致胰岛素作用降低3胰腺外分泌疾病4内分泌疾病5药物及化学制剂所致糖尿病6感染7非常见型免疫介导的糖尿病8其他遗传综合征有时伴发糖尿病四、妊娠糖尿病糖尿病分型特殊类型糖尿病的分类•细胞功能遗传缺陷•胰岛素作用的遗传缺陷•胰腺其它病变所致糖尿病•内分泌疾病•化学物质诱致糖尿病•感染•其他自身免疫病•伴糖尿病的遗传综合征细胞功能遗传缺陷•特点：①家族发病倾向，②单基因缺陷，③有不同程度胰岛素分泌不足，④青少年发病。•类型：1.青少年发病的成年型糖尿病（MODY）：①有三代或以上的家族史，符合常染色体遗传；②至少一个患病成员起病25岁;③确诊糖尿病后至少2年内不用胰岛素。2.线粒体基因突变糖尿病:①母系遗传,②胰岛功能呈进行性衰退,最终要用胰岛素③多伴神经性耳聋,④也可伴有其他对能量需求较大的器官如肌肉、视网膜、造血系统的损害。胰岛素作用的遗传缺陷•特点：①胰岛素抵抗明显，显著高胰岛素血症，②常伴黑棘皮病。•分类：1.A型胰岛素抵抗综合征:胰岛素受体的遗传性缺陷，多见于年轻女性,男性较少发病，女性多伴有多囊卵巢。2.矮妖精貌综合征:为常染色体遗传,多见于近亲结婚。宫内发育迟缓，身材瘦小，皮下脂肪消失，大耳朵，球形眼，鼻梁塌陷，面貌怪异。常有阴茎或阴蒂肥大。有严重胰岛素抵抗，多于1年后死亡。胰岛素作用的遗传缺陷•Raban-Mendenhall综合征：1956年Raban和Mendenhall报道了一少见的儿童发生的极度胰岛素抵抗的综合征，常伴有黑棘皮，指甲肥厚，出牙异常，早老面貌，阴茎或阴蒂肥大。•脂肪萎缩性糖尿病：①皮下、腹内脂肪萎缩，②肝脾肿大，③严重胰岛素抵抗，④极度高甘油三酯血症。胰腺其它病变所致糖尿病•胰腺的炎症、外伤、肿瘤、手术造成的胰腺损伤，使胰岛细胞缺如或数目减少。•胰腺纤维囊性病：呈常染色体隐性遗传，儿童发病，胰腺呈进行性纤维囊性变，多伴有肺、鼻窦的囊性变。•血色病：呈常染色体隐性遗传，由于小肠过度吸收铁，导致体内铁过度沉积。表现为皮肤色素沉着、肝肿大伴硬化、心脏病变，约60-70%合并糖尿病（由于胰腺铁质沉积，破坏细胞所致）。男多于女，男性发病早且重。内分泌疾病•胰岛素分泌不足：肾上腺素、甲状腺激素、醛固酮、生长抑素。•胰岛素作用不足：生长激素、糖皮质激素、肾上腺素。•糖原分解及糖异生增强：生长激素、糖皮质激素、胰升糖素、肾上腺素、甲状腺激素。化学物质诱致糖尿病•双氢克尿噻：直接抑制胰岛素分泌；利尿致低血钾抑制胰岛素分泌。•受体阻滞剂：心得安抑制2受体，减少胰岛素分泌。•钙通道阻滞剂：抑制胰岛素分泌及胰岛素介导的肌肉摄取葡萄糖。•二氮嗪：直接抑制胰岛素分泌。•其它:苯妥英钠、环孢霉素、氯丙嗪、茶碱、消炎痛、异烟肼、利福平、性激素及避孕药。伴糖尿病的遗传综合征•Klinefelter综合征：典型核型为47XXY其它核型48XXYY、48XXXY、49XXXXY,46XX/47XXY、46XY/47XXY等。表型为男性，睾丸小，精曲小管发育不全，不能产精子，无生育能力。•Turner综合征：典型核型45XO，其它核型45XO/46XXX、45X/47XXX、45X/46XY等。表型为女性，内外生殖器发育不全，常有颈蹼及短颈，发际低，肘外翻，第4掌骨短。•Down综合征：先天愚型或21三体综合征，核型为47XY，智力低下，头短小，眼裂小，眼距宽，口小，常舌伸其外手宽指短，通关手。青少年发病的成年型糖尿病（MODY）分型相关基因MODY-1：肝细胞核因子-4（HNF-4）MODY-2：葡萄糖激酶（GCK）MODY-3：肝细胞核因子-1（HNF-1）MODY-4：胰岛素启动因子-1（IPF-1）MODY-5：肝细胞核因子-1（HNF-1）MODY-6：胰岛素基因MOGY-7：基因不明青少年发病的成年型糖尿病•诊断MODY的临床标准①三代以上的家族成员发病，呈常染色体显性遗传，②家族中至少有2个患者在25岁以下发病，③外显率高，超过90%，④自然病程进展缓慢，与2型糖尿病相似，⑤一般无酮症，发病至少2年内不需胰岛素治疗。MODY-1•遗传特征：肝细胞核因子（HNF）-4α基因的点突变，该基因位于20号染色体长臂上q12部位，该区域还有腺苷酸脱氨酶的基因。•临床特征：肝细胞核因子（HNF）-4α的异常与糖尿病发病的关系尚不清楚，临床研究发现该类病人存在明显的胰岛功能缺陷，病情呈进行性加重，大多病人需胰岛素治疗。MODY-2•遗传特征：葡萄糖激酶（GCK）基因的突变，该基因位于7号染色体短臂上P13位点，突变类型有无义突变、误义突变、缺失等。•临床特征：是MODY中最常见的亚型，由基因突变导致的GCK结构的异常，使其活性降低，由β细胞内葡萄糖升高引发的胰岛素快速相分泌延迟或消失；在肝脏糖原合成速度降低。临床症状较轻，病程进展缓慢，大多不需胰岛素治疗。MODY-3•遗传特征：肝细胞核因子-1α基因突变，该基因位于12号染色体长臂q22部位，突变类型有移码突变、无义突变、插入、缺失等。•临床特征：肝细胞核因子-1α基因突变引起糖尿病的机理不清楚，可能与胰岛素合成障碍有关。本病进展快，最终需胰岛素治疗。MODY-4胰岛素启动因子（IPF）-1的基因突变，胰岛素启动因子-1是调节胰腺早期发育及胰岛素基因的表达。IPF-1的异常可造成胰腺发育不全，胰岛素分泌减少，引起糖尿病。MODY-5肝细胞核因子-1β基因突变，病情较轻，少数合并有肾脏的先天性异常和肾功能不全。MODY-6和MODY-7的突变基因不十分明了。线粒体基因突变糖尿病•线粒体DNA线粒体DNA呈环状双链，主要编码氧化磷酸化酶系基因，每个NDA环含有13个氧化磷酸化酶系亚单位基因、2个与这些基因有关的rRNA基因和22个tRNA基因，功能区占整个DNA碱基对的90%。每个线粒体含有2-10个环状DNA。•线粒体DNA突变•半寿期短•易受氧自由基伤害（氧化磷酸化的场所）•无组蛋白•修复能力差•基因密集线粒体DNA突变的致病机理•生殖细胞：①精子细胞的线粒体集中于尾部，受精时仅精子头部与卵细胞融合，合子中绝大部分线粒体来自卵细胞，子代绝大多数线粒体DNA来自母体，所以呈母系遗传。②子代细胞线粒体的杂胞质性，即子代细胞中线粒体基因的突变型与野生型的比例，若突变型占优势，则可能发病，若野生型占优势，则可能不发病。不同组织细胞在分化过程中接受突变线粒体基因的量不同，临床表现会不同。③能量代谢旺盛的组织易患病，如神经、视网膜、心肌、骨骼肌、胰岛β细胞。线粒体基因突变糖尿病•由线粒体基因突变所致的疾病有近百种，其中常见的致糖尿病的基因突变类型是线粒体tRNALeu（UUR），最常见的有nt3243AG，其它少见的有nt3252AG、3256CT、3260AG、3264TG。•其它少见的点突变有tRNAGlunt14709TC、tRNALysnt8344AG。发病机理•胰岛细胞胰岛素分泌不足：葡萄糖刺激胰岛素分泌的步骤如下：①葡萄糖转运蛋白-2（GLUT-2）将葡萄糖由细胞外转运至细胞内；②葡萄糖由葡萄糖激酶催化形成6-磷酸葡萄糖；③葡萄糖分解成丙酮酸盐；④线粒体氧化磷酸化酶系将其彻底氧化生成ATP；⑤ATP依赖性K通道关闭，膜去极化；⑥Ca通道开放，细胞外Ca内流，细胞内Ca增多，促使胰岛素释放。•胰岛素分泌障碍：tRNALeu基因与12SrRNA和16SrRNA相邻，nt3243前后共13bp（TGGCAGAGCCCGG）为12SrRNA和16SrRNA基因转录的终止因子。的结合点。nt3243AG突变使线粒体转录终止因子结合障碍，使12SrRNA和16SrRNA基因的转录比例失调，影响线粒体氧化磷酸化酶系的功能，细胞内ATP形成减少，影响胰岛素的分泌。•骨骼肌糖氧化障碍：骨骼肌线粒体基因突变，也影响骨骼肌氧化磷酸化酶系的功能，使葡萄糖代谢障碍，血糖升高。临床特征•母系遗传•不典型2型糖尿病：起病早，多在45岁前起病，肥胖少见，初期磺脲类降糖药有效，最终需胰岛素治疗。•神经性耳聋，可在糖尿病前或后发生，呈高频听力障碍。