药剂学-14气雾剂喷雾剂与粉雾剂

第十四章气（粉）雾剂喷雾剂第一节概述一、定义气雾剂(aerosols)、粉雾剂(sprays)、喷雾剂(powderaerosols)是将药物通过特殊的给药装置给药，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的给药系统。气雾剂（aerosols）——借助抛射剂产生的压力将药物喷出喷雾剂（spays）——借助手动机械泵将药物喷出粉雾剂（poweraerosols）——由患者自主吸入或借助适宜装置喷出二、气雾剂发展最早应用于杀虫用气雾剂，1947年上市；50年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等1955年开始用于呼吸道给药。近年来比较注目的是用于多肽与蛋白质类给药；如降钙素制成鼻腔给药系统已经上市，胰岛素的几种肺部、鼻腔等给药系统也已进入临床研究阶段三、气雾剂的肺部吸收特点★吸收速度快★肺部吸收面积巨大★肺泡囊是气体与血液交换部位肺部结构特点气雾剂主要通过肺部吸收：吸收速度快→速效肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达3亿～4亿，总表面积可70～100m2，为体表面积的25倍。肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效三、气雾剂的肺部吸收影响吸收的因素：•呼吸的气流•微粒的大小•药物的性质沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。较粗——吸收少且慢；太细——肺沉积率低；较好——一般在0.5-5µm分子量——小分子药物吸收快；脂溶性——LogP较大的药物吸收迅速；吸湿性——吸湿性大妨碍药物吸收溶解性——在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收较好第二节气雾剂（aerosol）一、定义：是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀门系统的耐压容器中制成的制剂。喷出状态：雾状气溶胶，50µm给药途径:呼吸道皮肤腔道（空间消毒与杀虫）（一）气雾剂的特点优点不足1.具速效和定位作用；2.可保持清洁无菌状态，增加稳定性；3.使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应；4.定量准确（定量阀门）1.需特殊装置及设备，成本高；2.受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激；3.有一定危险性和毒性。（二）分类按用药途径：吸入型、非吸入型、外用型按相组成：二相气雾剂、三相气雾剂按给药剂量：定量气雾剂、非定量气雾剂借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒的制剂借助抛射剂的压力将内容物直接喷至腔道黏膜的制剂按相的组成分类①二相气雾剂在容器内存在着气体和液体两相，气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。②三相气雾剂二相气雾剂一般为溶液系统，三相气雾剂一般为混悬系统或乳剂系统。三相气体:抛射剂所产生的气体固体/液体:固体/液体药物不溶于抛射剂液体:抛射剂/药液按给药途径呼吸道吸入气雾剂治疗哮喘、抗心绞痛、降压等皮肤和黏膜用气雾剂清洁消毒空间消毒用气雾剂用于空间消毒按是否定量定量气雾剂用于口腔和鼻腔非定量气雾剂用于局部治疗按医疗用途分类1．呼吸道吸入用气雾剂药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。2．皮肤和粘膜用气雾剂3．空间消毒和杀虫用气雾剂二、气雾剂的基本组成抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂）药物与附加剂耐压容器阀门系统(一)抛射剂抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器中，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。分液化气体和压缩气体两类，主要是液化气体理想的抛射剂适宜的沸点常温下蒸气压大于大气压无毒、不易燃易爆、无色无臭性质稳定，不与药物容器发生反应价廉易得无色无臭无味原理：液化气体常压下沸点低于大气压，阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂迅速气化，将容器内药液分散成极细的微粒，通过阀门系统释放，达到作用部位发挥疗效。抛射剂分类（1）氟氯烷烃氟氯烷烃类（CFCs）亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。常用的抛射剂F11F12F114（2）碳氢化合物类丙烷、异丁烷、正丁烷等价廉易得，基本无毒，化学性质稳定不含卤素，可用于含水的气雾剂没有环境保护问题，但是易燃易爆主要用于局部用气雾剂氢氟氯烷烃类与氢氟烷烃类（HFA）美国安万特公司的NasacortHFA鼻用气雾剂是美国FDA批准的首个以(HFA)替代CFCs的糖皮质激素干粉气雾剂，治疗过敏性鼻炎。（3）压缩气体二氧化碳、氮气、一氧化氮化学性质稳定、不与药物反应，不燃烧抛射剂用量用量越大，蒸气压越高，喷射能力越强，液滴越细。溶液型气雾剂：抛射剂用量20%~70%混悬型气雾剂：抛射剂用量30%~45%乳剂型气雾剂：抛射剂用量8%~10%一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。喷射能力取决于抛射剂用量及自身蒸汽压c（二）药物与附加剂药物——呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等附加剂——潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等二相型气雾剂→溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂三相型气雾剂混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉乳剂型：应加乳化剂（三）气雾剂的装置耐压容器玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。阀门系统要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉等。功能：密封和提供药液喷射的通道。要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。•阀门系统•封杯•外垫圈•内垫圈•阀杆•阀室•弹簧•吸管推动钮装配好的阀门系统定量阀门系统的结构与组成：封帽阀门杆(轴芯)内孔(出药孔)膨胀室橡胶封圈弹簧定量杯(室)浸入管推动钮三、气雾剂的制备PreparationofAerosols（一）气雾剂的处方设计1.溶液型气雾剂•如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂•辅助性溶剂既可与抛射剂混溶，又可增加药物溶解度，这类溶剂被称为潜溶剂(cosolvent)，潜溶剂作用是要让药物溶解得到澄明的匀相溶液•乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性•乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用气雾剂溶液型气雾剂处方设计与给药途径有关局部麻醉、消炎、喷保护膜、口腔、吸入、鼻腔给药局部用：抛射剂用量为50-90%口、鼻腔用：抛射剂用量可达99.5%•吸入气雾剂需要较高的分散度且药物剂量要小•抛射剂用量越大，喷出的液滴越细•吸入气雾剂的液滴：5-10µm•局部气雾剂的液滴：50-100µm制备溶液型气雾剂时注意的问题：1.抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响；2.喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响；3.抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性；4.吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。2.混悬型气雾剂当药物成分不溶于抛射剂或抛射剂与潜溶剂混合液，或潜溶剂不符合临床用药要求时，可制成混悬型气雾剂这类气雾剂常需要加入一些表面活性剂或分散剂混悬型气雾剂成功例子：镇喘药、甾体类激素、抗生素制备有一定的难度：颗粒变大、聚集、结块、堵塞阀门水分含量：混悬型气雾剂含水量0.02%微粒粒度：—般在微米的数量级吸入:1-5µm，10µm。局部:40-50µm药物的溶解度：为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂多晶型药物一般不能用于制备气雾剂口腔、吸入或鼻腔用一些表面活性剂，以降低表面张力，有利于药物分散表面活性剂吐温-85、卵磷脂衍生物、乙醇表面活性剂无毒、可生物降解、对用药部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性局部用气雾剂可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂3.乳剂型气雾剂药物抛射剂表面活性剂（乳化剂）水性/油性介质药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中抛射剂不能与水混溶，但可以与处方中的油性介质混溶，成为乳剂的内相(O/W型)或外相(W/O型)。组成当抛射剂作为乳剂的内相时喷出物为泡沫状当抛射剂作为乳剂的外相时喷出物为雾状抛射剂作为内相乳剂更常用抛射剂用量7%-10%抛射剂与水密度相差较大一般用混合型抛射剂稳定的泡沫优点喷射的面积容易控制快速破裂的泡沫喷射于皮肤表面后可较快地形成液膜乳剂型气雾剂处方设计表面活性剂的选用是关键：•可选单一、混合表面活性剂•在泡沫型的配方选非离子型表面活性剂聚山梨酯类脂肪酸山梨坦类脂肪酸酯类乳剂型气雾剂局部用口服用泡沫型气雾剂儿童和老年病人用止咳药、补钙剂、抗酸药、维生素将药物溶解于或混悬于植物油中，选用一种食用乳化剂如单硬脂酸甘油酯抛射剂可用碳氢化合物或压缩气体，以获得稳定的泡沫局部用乳剂型气雾剂的典型组成药物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化剂皂类(如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐温类、可乳化腊类，其他表面活性剂其他附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料抛射剂12/114、碳氢化合物（二）气雾剂的制备工艺避菌环境下配制，各用具、容器须清洁和消毒（1）容器与阀门系统的处理和装配1．玻璃瓶的搪塑将玻璃瓶洗净、烘干，并预热到125±5℃，浸入预先配好的塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于116±10℃干燥15min，备用。塑料粘液可由高分子材料、增塑剂(如苯二甲酸二丁酿成苯二甲酸二辛酯)、润滑剂(如硬脂酸钙或硬脂酸锌)和色素等组成。2．阀门系统的处理将阀门系统中的塑料和尼龙制品洗净后用95％的乙醇浸泡、备用不锈钢弹簧先在1%—3%的碱液中煮沸10-30min，用水洗至无油腻，然后再用95％的乙醇浸泡、备用橡胶制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、装配（2）药物的配制与分装溶液型气雾剂药物+附加剂潜溶剂分装药物+抛射剂；附加剂+潜溶剂混溶分装混悬型气雾剂药物微粉化+附加剂加入部分抛射剂混匀分装环境的湿度、原辅料、用具和容器的含水量乳剂型气雾剂药物+附加剂乳剂分装（3）填充抛射剂压灌法和冷灌法二种，压灌法较常用1．压灌法压灌法是在药液分装后，将阀门系统安装在耐压容器上，并用封帽扎紧，然后用压装机进行抛射剂的填充。设备简单；损耗较少；对水不稳定的药物可用此法。2．冷灌法冷灌法需要先通过冷灌设备将药液冷却至低温(-20℃左右)，并进行药液的分装，然后将冷却至低温(-30至-60℃)的液化抛射剂灌装到气雾剂的耐压容器中，封帽扎紧。乳剂型或含水分的气雾剂不适于用此法进行灌装。制备工艺容器和阀门的处理与装配药物的配制与分装填充抛射剂质量检查包装成品避菌环境下配制半自动灌封机全自动灌封机例1溶液型气雾剂——盐酸异丙肾上腺素气雾剂处方：盐酸异丙肾上腺素2.5g维生素C1.0g，乙醇296.5gF12适量制成1000g制法：将盐酸异丙肾上腺素与维生索C溶于乙醇中，分装于耐压容器中，安装阀门后压入F12，即得。用于治疗哮喘及慢性气管炎，溶液型气雾剂，乙醇作潜溶剂；维生素C作为抗氧剂。例2芸香草油气雾剂[处方]精制芸香草油2.5g乙醇550ml糖精适量香精适量F121500ml制成180瓶有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎和支气管哮喘等。2、混悬型气雾剂例1麻黄碱重酒石酸气雾剂[处方]麻黄碱重酒石酸(1~5m)5g三油酸山梨坦5gF12495gF114495g例2沙丁胺醇气雾剂[处方]沙丁胺醇26.4g油酸适量F12适量F11适量共制1000瓶治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻塞