药剂学6

2019年8月17日星期六1第二节注射剂一、概述注射剂(Injection)俗称针剂药物制成的供注入机体内的一种制剂包括灭菌或无菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末1.注射剂的分类（一）注射剂的分类与给药途径1）溶液型注射剂易溶于水（或油）且溶液中稳定的药物，制成溶液型注射剂氯化钠注射液，葡萄糖注射液等2）混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液.一般仅供肌内注射BenzylpenicillinG3）乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要制成乳剂型注射剂，胶丁钙注射液、静脉营养脂肪乳注射剂等4）注射用无菌粉末粉针：采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用适当溶剂溶解或混悬而应用.遇水不稳定药物青霉素，-糜蛋白酶等2.注射剂的给药途径1)皮内注射[intradermal(ID)route]注于表皮、真皮之间，注射量0.2ml，常用于过敏性试验、疾病诊断；青霉素皮试液、旧结核菌素稀释液2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮、肌内之间松软组织内，注射剂量1～2ml，主要是水溶液，药物吸收速度稍慢；由于人体皮下感觉比肌肉敏感，刺激性药物混悬液一般不作皮下注射3)肌内注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉组织中，一般5ml，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射4)静脉注射[intravenous(IV)route]静脉推注、静脉滴注，前者用量小，5～50ml，后者用量大，多至数千ml；静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多水溶液.平均直径＜1μm的乳浊液，可作静脉注射.油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射.凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute]注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内.由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，脊椎腔注射产品质量应严格控制，渗透压必须与脊椎液相等，注射体积10ml，pH5.0～8.0，注入速度应缓慢6）动脉内注射（intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等.7）其他括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射、鞘内注射等2019年8月17日星期六7皮内注射皮下注射动脉注射静脉注射1.注射剂的特点（二）注射剂的特点和一般质量要求1)药效迅速，作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速.特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用.注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用可靠，易于控制2)适用于不能口服给药的患者：不能吞咽、昏迷患者3)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收、刺激性、易被消化酶破坏等（青霉素、胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收）只能作成注射剂，发挥应有疗效4)发挥局部定位作用：牙科、麻醉科的局部麻醉药5)注射给药不方便、注射时疼痛.6)制造过程复杂、生产费用较大、价格较高2.注射剂的质量要求1)无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢.不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求2)无热原重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用3)澄明度注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物.鉴于微粒引入人体造成的危害，目前对澄明度要求更严4)安全性注射剂不能引起对组织刺激或毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经必要动物实验，确保使用安全5)渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆渗透压相等或接近.静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性6)pH与血液相等或接近（血液pH7.4）一般pH4～97)稳定性多水溶液，从制造到使用需经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，要求注射剂具有必要的物理、化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效8)降压物质有些注射液（复方氨基酸注射液），其降压物质必须符合规定，保证用药安全二、注射剂的处方组成注射液用药物原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准.为防止不同批号间质量差异，正式生产前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产（二）注射用溶剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂1.注射用水制药用水:纯化水、注射用水、灭菌注射用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水——配制普通药物制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，配制注射剂用溶剂灭菌注射用水：灭菌后的注射用水，注射用灭菌粉末的溶剂或注射液稀释剂注射用水的质量要求注射用水质量要求在《中国药典》2005年版中严格规定一般蒸馏水检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定pH5.0－7.0,氨含量不超过2ppm.必须通过热原检查.制备后12h内使用2.注射用油《中国药典》2005年版二部附录明确规定质量要求无异臭，无酸败味色泽不得深于黄色6号标准比色液10℃时保持澄明碘值79-128；皂化值185-200；酸值不大于0.56碘值：不饱和键总量，碘值高，不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用.皂化值：游离脂肪酸、结合成酯脂肪酸总量，判断油的种类和纯度酸值：游离脂肪酸总量，酸值高质量差，判断酸败程度过氧化物：油脂氧化过程中生成过氧化物的可能性（1）植物油组成：各种脂肪酸的甘油酯注射用油：贮于避光密闭洁净容器，避免日光、空气接触可加入没食子酸丙酯（PG）、生育酚等抗氧剂酸败：贮存时植物油与空气、光线接触，发生复杂的化学变化，产生低分子分解产物：醛类、酮类和脂肪酸,具有特异的刺激性臭味.矿物油、碳氢化合物不能被机体吸收，不能被注射用油性注射剂只能供肌肉注射2019年8月17日星期六20（2）油酸乙酯Aethylisoleas需加抗氧剂（3）苯甲酸苄酯Ascabin不溶于水溶于乙醇、脂肪油助溶剂3、其他注射用溶剂（1）乙醇与水、甘油、挥发油等可任意混合毒性：小白鼠LD50静注1.973g/kg，皮下注射8.285g/kg注射用溶剂时浓度可高达50%（氢化可的松注射液）肌肉、静脉注射浓度超过10%肌内注射疼痛感（2）甘油与水、醇可任意混合粘度，刺激性等原因，不能单独作为注射用溶剂对许多药物具有较大溶解性，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用毒性小：小白鼠LD50皮下注射10ml/kg，肌内注射6ml/kg大白鼠静脉注射LD505-6g/kg常用浓度：1-50%.（3）丙二醇（1,2-丙二醇）与水、乙醇、甘油混溶，能溶解多种挥发油在注射剂中一般情况下稳定特点：溶解范围较广肌内、静脉等给药（安定注射液）毒性：小鼠腹腔注射LD509.7g/kg，皮下注射LD5018.5g/kg静脉注射LD505～8g/kg常用浓度：1%-50%.（4）二甲基乙酰胺（Dimethylacetamide,DMA）澄明中性液体，与水、乙醇任意混合足叶噻吩甙注射液含二甲基乙酰胺.毒性：小白鼠腹腔注射LD503.266g/kg连续使用注意慢性毒性常用浓度：0.01%.（三）注射剂的附加剂注射剂中除主药外添加的其它物质——“附加剂”目的：提高注射剂有效性、安全性、稳定性附加剂主要作用：（1）增加药物理化稳定性（2）增加主药溶解度（3）抑制微生物生长（多剂量注射剂）（4）减轻疼痛、对组织的刺激性2019年8月17日星期六26增溶剂、湿润剂或乳化剂附加剂浓度(%)聚氧乙烯蓖麻油1-65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04-4.0聚维酮0.2-1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0-11.5卵磷脂0.5-2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2缓冲剂用量（％）醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06助悬剂用量（％）明胶2.0甲基纤维素0.03-1.05羧甲基纤维素钠0.05-0.75果胶0.2螯合剂用量(%)EDTA2Na0.01-0.05抗氧剂用量(%)亚硫酸钠0.1-0.2亚硫酸氢钠0.1-0.2焦亚硫酸钠0.1-0.2硫代硫酸钠0.1抑菌剂用量（％）苯甲醇1-2对羟基苯甲酸酯0.01-0.015苯酚0.25-0.5三氯叔丁醇0.25-0.5硫柳汞0.001-0.01稳定剂用量(%)肌酐0.5-0.8甘氨酸1.5-2.25菸酰胺1.25-2.5辛酸钠0.4（四）注射剂的等渗与等张调节Osmoticpressure－isthepressurethatmustbeappliedtoasolutiontopreventtheinwardflowofwateracrossasemipermeablemembrane.渗透压单位：1升所含非电解质或电解质（质点）的毫摩尔表示——毫渗透摩尔（mosm/L，毫渗）2019年8月17日星期六33等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液人血浆渗透压平均值：300mosm/L（280-310）等张溶液（isotonicsolution）渗透压与红细胞膜张力相等的溶液Thisisbecausethesemipermeablecellmembranecannotexcludeisoosmoticsolutiosasitcanothersolutes,causingaconcentrationgradient调节渗透压的方法血浆冰点：-0.52℃降低冰点降低数据法baW52.0W：配制等渗溶液需加入的等渗调节剂百分含量a：药物溶液冰点下降度数b：等渗调节剂1％溶液冰点下降度数氯化钠等渗当量法—与1g药物呈等渗的氯化钠质量第三节注射剂的制备一、制备工艺流程2019年8月17日星期六362019年8月17日星期六37二、注射用水的质量要求及其制备（一）注射用水的质量要求原水：自来水或深井水，用于制备纯化水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水作为普通制剂溶剂或试验用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，注射剂的溶剂灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水粉针的溶剂、注射液的稀释剂等2019年8月17日星期六38《中国药典》2005年版规定的各项要求：注射用水限量检查：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属氨≤2ppmpH5.0-7.0热原检查12h内使用2019年8月17日星期六39（二）注射用水的制备2019年8月17日星期六401、原水的处理目的:最大限度去除水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物、热原离子交换法电渗析法反渗透法2019年8月17日星期六41用途：普通制剂溶剂蒸馏法制备注射用水水源（1）离子交换法利用离子交换树脂去除水中阴、阳离子对细菌、热源也有一定去除作用2019年8月17日星期六42阳床脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低阳离子交换树脂氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+阴离子交换树脂氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）RN+(CH3)3Cl-2019年8月17日星期六43（2）电渗析法较离子交换法经济，节约酸碱但比电阻低（100万Ωcm）常用于离子交换前的水处理2019年8月17日星期六44（3）反渗透法20世纪60年代发展经过二级反渗透能够去除99％以上离子美国药典将其用于制备注射用水2019年8月17日星期六45反渗透法半透膜：醋酸纤维素膜、聚酰胺膜浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水外压力：大于渗透压，达到盐、水分离2019年8月17