药剂学课件16[2]

第16章制剂新技术固体分散技术包合技术聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备技术微囊与微球的制备技术纳米球与亚微粒的制备技术脂质体与泡囊的制备技术ß-CD不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100水溶解度（g/L）1837801832563环糊精衍生物CD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CD的某些性质。水溶性环糊精衍生物：可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。如羟丙基-β-CD、G-β-CD，2-HP-β-CD，二甲基-β-CD疏水性环糊精衍生物：常做水溶性药物包合材料，以降低水溶性药物溶解度，使其具有缓释性。如乙基-β-CD包合物的制备饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷物干燥法超声法同一药物用不同方法制备，其包合物的包封率、产率不同。包封率=包合物中所含药物量／所投入药物量包合物产率=包合物量／投入量（投入药物量+CYD）包合物的制备一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。此法操作简单，但研磨程度难控制，包合率重复性较差。加入有机溶剂或降温三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。五、超声波法即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。饱和水溶液法将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。制备条件：①包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；②客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。③包合时混合时间30分钟以上。包合物的验证X-射线衍射法、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、显微镜法染色、热分析法、核磁共振法、相溶解度法、薄层色谱法、化学法----将β-CD、丹皮酚及两者混合物、丹皮酚-β-CD包合物与FeCl3试液作用，其结果各不相同而鉴别丹皮酚-β-CD包合物讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：维A酸β-环糊精包合物萘普生与β-环糊精制成包合物硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物答案：能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。β-环糊精甲基化后水溶性增强，可形成层状缓释包膜，可在体内缓慢释药。第三节聚合物胶束、纳米乳、亚微乳聚合物胶束：两亲性嵌段共聚物在水性介质中能自组装形成内核疏水、外壳亲水的胶束。聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物实现靶向给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂聚合物胶束常用载体材料：共聚物分为嵌段共聚物、接枝共聚物亲水段材料（PEG、PEO、PVP等）疏水段材料（聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸等）也有直接以药物作为疏水段形成胶束的报道。eg.紫杉醇聚合物胶束形成机理同表面活性剂胶束的形成制备方法物理包裹法（溶剂蒸发法、透析法、乳化-溶剂法）化学结合法纳米乳、亚微乳一、概述纳米乳亦称胶束乳由水、乳化剂及助乳化剂形成的外观透明、经加热或离心也不能使之分层，热力学稳定的油水分散体系。分散相的珠滴直径在10-100nm范围内。亚微乳乳滴粒径在100-1000nm范围。与传统乳液的区别传统乳液：珠滴直径在1-10um不透明非热力学稳定体系需要机械分散力微乳液：珠滴直径在10-100nm外观透明热力学稳定体系比例合适可自动形成优点能增大难溶性药物的溶解性；可提高易水解药物的稳定性；也可作为缓释给药系统或靶向给药系统；微乳很稳定，浊度几乎不随时间变化，贮存6个月粒径大小无明显改变，也不易受血清蛋白的影响，其在血循环系统中的寿命很长。如环磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活性。德国上市的环孢菌素微乳浓液胶囊剂，其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植的排斥作用发生率降低，目前国内已有类似产品。二、常用制备材料由乳化剂与助乳化剂共同起稳定作用。乳化剂1、天然高分子化合物亲水性强，在水中粘度大，降低表面张力能力不强，靠形成高分子吸附使乳滴稳定，易变质而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。二、常用制备材料乳化剂2、非离子型表面活性剂非离子型乳化剂有span类(亲油性)、tween类，(亲水性)、Myij类(亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(泊洛沙姆poloxamer或普郎尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和单硬脂酸甘油酯等。乳化剂用量大，要注意毒副作用，尽可能降低乳化剂的用量。二、常用制备材料助乳化剂通常为短链醇、氛或其他较弱的两亲性化合物。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油脂等。助乳化剂的作用1.插入乳化膜中，可增大膜的牢固性和柔顺性，有利微乳乳滴界面膜的形成2.可增大乳化剂的溶解度，可调节乳化剂的HLB值，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定三、纳米乳的制备方法自乳化药物传递系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。修饰纳米乳用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间。四、亚微乳亚微乳粒径在100-1000nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性不及纳米乳，虽可加热灭菌，但加热的时间太长或数次加热，也会分层。亚微乳的制备须提供较强的机械分散力。亚纳米乳特点包括：提高药物稳定性。降低毒副作用。提高体内及经皮吸收。使药物缓释、控释或具有靶向性。第四节微囊与微球的制备技术微囊与微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统。缓释、靶向制剂。目前产品有：β-胡萝卜素微囊、红霉素微囊、双氯酚酸钠微囊、注射用亮丙瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。利用天然或合成的高分子材料（统称为囊材，wallmaterial）作为囊膜，将固态药物或液态药物（统称为囊心物，substance）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。微囊microcapsules使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型（亦称基质型）微小球状实体，称微球。如图：微球microsphere制备微囊与微球的过程称为微型包囊术，简称为微囊化。微型包囊术microencapsulation将微囊与微球统称为微粒。通常微囊与微球的粒径范围为1-250μm。微粒微囊化药物微囊化后主要特点缓慢释放可延长药效；提高药物稳定性；掩盖药物不良气味；降低胃肠道毒副作用；使液态药物固态化便于应用与贮存可直接注射于癌变部位或动脉栓塞，提高疗效；可通过一定工艺达到定位释放；可降低剂量、提高疗效可包裹活细胞、生物活性物，具有良好生物相容性等。如：胰岛素微球按12u/kg对糖尿病大鼠经皮下给药，持续时间达8h以上；异烟肼微球的小鼠体内T50延长4.5倍；丙氨瑞林缓释微球注射剂治疗子宫内膜异位症在大鼠体内的作用持续时间可达6－8wk，而普通粉针剂需要每天注射一针。缓慢释放可延长药效如易氧化的β胡萝卜素、吸潮易降解的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物;肽类药物在循环系统中被肠道菌丛破坏;这类药物以适宜载体材料制成微球可以显著提高药物的稳定性。提高药物稳定性如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。克拉霉素由于其苦味而影响小儿口服给药，其用聚丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号制成微球后以颗粒剂用于儿科口服给药，达到肠溶与去苦味的双重效果。掩盖药物不良气味防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。降低胃肠道毒副作用如油类、香料、脂溶性维生素等。药物微囊化后有利于制剂的工艺生产亦可减少复方制剂中药物之间的配伍禁忌(阿司匹林与氯苯拉敏)等。使液态药物固态化治疗指数低的药物或细胞毒药物(如抗癌药)制成微球，可将药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用。直接注射于癌变部位或动脉栓塞静脉注射微球，粒径小于50nm者靶向到骨髓；7－12μm的微球主要停留在肺部；小于3μm的微球大部分在肝脾部停留。异烟肼制成微球后小鼠肺内药物浓度的相对分布百分率由8.12%提高到32.52%，提高幅度4倍。连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位。定位释放微囊一、组成囊心物：corematerial–药物：固体或液体；–药物+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂）囊材：coatingmaterial二、囊材对囊材的一般要求：具有药物辅料所需基本性质。有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，对囊心物应有足够的包裹率。具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性、生物相容性等特点。囊材分三类：1、天然高分子材料2、半合成高分子囊材3、合成高分子囊材天然高分子囊材主要是蛋白质类和植物胶类特点：具有稳定、无毒、成膜性能好。常用的有：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、白蛋白等。是一种水溶性蛋白质，可生物降解，几乎无抗原性。药用明胶因制备时水解方法不同，分A型明胶和B型明胶。A型明胶的等电点为7-9;B型明胶等电点为4.7-5，稳定而不易长菌两者的成囊性无明显差别，溶液的粘度均在0.2-0.75cPa·s之间，通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型，制备微囊的用量常为20-100g／L。明胶(gelatin)一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量常为20～100g／L，亦可与蛋白配合作复合材料。英国产品的等电点为2.4。阿拉伯胶系多糖类化合物。一般以钙盐或镁盐形式存在，不溶于水，但海藻酸钠可溶于不同温度的水中，与甲壳素或赖氨酸合用。微囊化过程中加入CaCl2使海藻酸钠固化成囊。海藻酸盐高温(120℃、20min)灭菌使其10g/L溶液的粘度降低64％；低温加热(80℃、30min)几个循环的灭菌效果较差，反而促使海藻酸盐逐步断键；用环氧乙烷灭菌也引起粘度降低和断键；膜过滤除菌的产物粘度和Mav都不变。海藻酸盐是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。壳聚糖以其良好的生物相容和生物降解性而广泛用作药物微囊化材料。常用牛血清白蛋白。采用乳化化学交联法或乳化改变温度法制备。采用加热交联时，随交联温度升高和时间延长，降解时间亦延长，如实验时最长的降解时间可达6个月(180℃加热18h以上)。白蛋白囊材2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)等。囊材3、合成高分子囊材：合成高分子材料常用的有两类：可生物降解的和不可生物降解的。生物不可降解且不受pH影响的囊材有：聚酰胺、硅橡胶等；生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。3、合成高分子囊材：生物可降解的囊材有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA)、乙交酯丙交酯共聚物等。生物可降解的囊材的共同特点：无毒、成模性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。三、微囊化方法物理化学法：单凝聚法、复凝聚法溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法微囊制备