药剂学课件5

Logo注射剂的制备一、注射剂的生产工艺流程注射剂为无菌制剂，不仅要按照生产工艺流程进行生产，还要严格按照GMP进行生产管理，以保证注射剂的质量和用药安全。注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。液体安瓿剂一般生产工艺流程如图：注射用水的制备安瓿的前处理注射液的配制成品的制备注射剂容器和处理方法注射液的配制注射液的滤过注射剂的灌封注射剂灭菌和检漏注射剂的质量检查注射剂的印字与包装注射剂用的玻璃容器或塑料容器均应符合国家有关注射用容器的标准规定，容器的密封性需用适宜的方法验证。二、注射剂容器和处理方法（一）注射剂容器1.安瓿2.西林小瓶安瓿的样式包括曲颈安瓿和粉末安瓿两种。曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染，故SFDA已强制推行使用该种安瓿。曲颈易折安瓿有点刻痕易折安瓿和色环易折安瓿两种。安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适合于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，应注意与所灌装药物之间可能发生的配伍变化。1.安瓿目前制造安瓿的玻璃主要有三类：（1）中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，适用于pH近中性或弱酸性的注射剂；（2）含钡玻璃：耐碱性好，适用于碱性较强注射剂；（3）含锆玻璃：化学稳定性好，耐酸、碱，不易受药液腐蚀，耐高温高压，适用于酸碱性强药液的钠盐类的注射液等。2.西林小瓶常见容积为10mL和20mL，应用时需配有橡胶塞，外面有铝盖压紧，有时铝盖上再外加一个塑料盖。主要用于分装注射用无菌粉末，如青霉素粉针。安瓿属于二类药包材，除去外包装后经洗涤后使用，洗涤用水应是新鲜注射用水。（二）安瓿的处理1.安瓿的洗涤小量生产时,用新鲜的注射用水洗净后，可以直接灌装药液，但要控制余水，保证药液的浓度。一般安瓿洗净后要在烘箱内120~140℃温度下进行干燥，若用于无菌操作或低温灭菌的安瓿还需180℃干热灭菌1.5小时。大量生产时,必须进行干燥，多采用隧道式干热灭菌机，以避免存放时滋长微生物。干燥或灭菌操作时，均应避免空气中微粒的污染，可配备局部层流装置以保持空气的洁净。灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。2.安瓿的干燥或灭菌供注射剂生产所用原料必须达到注射用规格，符合《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要求。辅料也应符合《中国药典》或国家其他有关质量标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。按处方计算投料量，称量时均应两人核对，避免差错。药物若含结晶水，应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。可见异物与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中改换原辅料的生产厂家时，在生产前均应作小样试制，检验合格后方能使用。三、注射液的配制（一）原辅料的准备与投料配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜制器具。大量生产时常用不锈钢夹层配液罐，既可通蒸汽加热，又可通冷水冷却。配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸钾清洗或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。配制油性注射液时，其器具必须干燥，注射用油在应用前需经150~160℃、1~2小时灭菌，冷却后使用。（二）配制用具的选择与处理配液方法有两种：稀配法和浓配法。1.稀配法将全部原料药物及其辅料加入全量溶剂中，立即配成所需浓度，过滤后灌装。应用：适用于不易发生可见异物问题的质量好的原料的配液。（三）注射液的配制稀配法的操作图示：原料所需浓度注射液全部注射用水过滤2.浓配法将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后（再加入其他辅料）稀释至需要浓度后灌装，可使溶解度小的杂质滤过除去。应用：易产生可见异物问题的原料。原料浓溶液注射液部分注射用水滤过稀释剩余注射用水浓配法的操作图示：（除去杂质！）对于不易滤清的药液，可加0.1%~0.3%的注射用活性炭处理，其吸附、助滤和脱色等作用。但要注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。配制的药液，需经过pH、含量等项检查，合格后进入下一工序。滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择，才能达到最佳效果。（一）注射剂生产中常用的滤器有：四、注射液的滤过垂熔玻璃滤器微孔滤膜滤器钛滤器板框压滤机砂滤棒有垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒和垂熔玻璃漏斗三种。在注射剂生产中主要用于精滤或膜滤前的预滤。垂熔玻璃滤器不同厂家规格、型号不同如表4-2。垂熔玻璃滤器化学性质稳定，吸附性低，一般不影响药液的pH，每次使用前要用纯化水反冲，并于1%~2%硝酸钠硫酸溶液中浸泡12~24小时。1.垂熔玻璃滤器微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜过滤介质，其孔径为0.025~14mm，使用时将其安装在圆盘形膜滤器或圆筒形膜滤器中。常用于注射液的精滤和过滤除菌（0.22mm）。微孔滤膜孔径小，孔隙率高，截留能力强，滤速快，不影响药液的pH，不滞留药液，有利于提高注射液的澄明度。其缺点是易于堵塞。2.微孔滤膜滤器是用粉末冶金工艺将钛粉加工制成的过滤材料，包括钛滤棒和钛滤片。常用于注射液的预滤。3.钛滤器由多个滤板和滤框交替排列组成，滤过面积大，截留固体多，经济耐用，适于大生产，常用于滤过黏性、微粒较大的浸出液，也可用于注射液的粗滤。4.板框压滤机分粗号、中号和细号三种规格。一般用于注射液的粗滤。5.砂滤棒注射剂生产中的滤过，一般采用预滤与精滤相结合的方法。如板框压滤机→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器。（二）滤过方法灌封即灌注药液和熔封，这是注射剂生产中非常关键的操作。药品生产企业多采用全自动灌封机。灌注药液均由下列动作协调进行：安瓿传送至轨道，灌注针头下降，药液灌装并充气、封口、再由轨道送出产品。罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达到100级。五、注射剂的灌封灌封包括手动灌封和机械灌封。机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在同一台机器上完成。安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封口严密，颈端圆整光滑，所以目前规定必须用拉封封口，即拉丝封口。100级层流罩下的无菌灌装线灌装药液时应注意：（1）剂量准确：要做到剂量准确，注入量应比标示量稍多。（2）药液不沾瓶：为防止灌封器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调节灌封速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。（3）通惰性气体时既要求不使药液溅至瓶颈，又要使安瓿空间空气除尽。一般采用空安瓿先充惰性气体，灌封药液后再充一次效果较好。注射剂从配液到灭菌一般须在12小时内完成，注射剂的灭菌主要采用湿热灭菌法。灭菌条件：(避菌条件较好的情况下）1~5ml安瓿用流通蒸气灭菌100℃、30min；10~20ml安瓿用流通蒸汽灭菌100℃、45分钟；对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间，如Vc、地塞米松磷酸钠等产品缩短为15分钟；对热稳定的品种应采用115℃、30分钟热压灭菌；以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。六、注射剂的灭菌和检漏（一）注射剂的灭菌灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高、灭菌时间长，容易把微生物杀死，但不利于药液稳定。因此在选择灭菌方法，必须注意这两个方面，根据具体药品的性质，选择不同的灭菌方法和时间。完成灭菌的产品必须进行检漏，以确保用药安全。（二）注射剂的检漏制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、热原或内毒素检查等。七、注射剂的质量检查完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提高了安瓿的印包效率。包装盒内应放入说明书，盒外应贴标签。说明书和标签上必须注明药品的名称、规格、生产企业、批准文号、生产批号、生产日期、有效期、主要成分、适应证、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等。八、注射剂的印字与包装例1：维生素C(抗坏血酸)注射液(VitaminCInjection）处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g注射用水加到1000ml(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素原料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大。因此，处方中加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。(3)本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸汽30分钟灭菌，含量降低3%；而100℃流通蒸汽15分钟灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸汽15分钟灭菌为宜。注解制法在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH至6.0～6.2，添加已用二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。